陈茂：2019年心脏瓣膜病介入治疗进展

撰写 | 陈飞 赵振刚 陈茂四川大学华西医院心脏内科

2019年3月美国心脏病学会（ACC）年会上，两项旨在低危重度主动脉瓣狭窄患者中比较经导管主动脉瓣置换术（TAVR）与外科开胸换瓣术（SAVR）优劣的随机对照试验公布结果，并同期在线发表于NEJM，研究结果表明在此类患者中TAVR优于或不劣于SAVR，为TAVR适应证涵盖全风险范围增添了坚实的证据基础。

PARTNER3研究结果显示，TAVR治疗组主要终点事件率显著低于SAVR治疗组（8.5%比15.1%），满足非劣效性（绝对差异为-6.6%；95%CI：-10.8%～-2.5%；P＜0.001）和优效性（HR=0.54；95%CI：0.37～0.79；P=0.001）标准。同时，TAVR治疗组术后30 d TAVR导致的卒中、卒中或死亡、新发心房颤动事件率更低，平均住院时长更短。此外，主要血管并发症、永久起搏器植入及中度以上瓣周反流方面两组差异无统计学意义。因此，对于低危重度主动脉瓣狭窄，就术后1年结果而言，使用球扩式瓣膜进行TAVR治疗显著优于SAVR。

EVOLUT研究结果表明，TAVR治疗组估计的2年复合终点事件率为5.3%，而SAVR治疗组为6.7%，达到预先设定的非劣效性标准。同时，术后30 d TAVR治疗组致残性卒中、出血并发症、急性肾损伤及心房颤动发生率均低于SAVR治疗组，但有更高比例的中度以上主动脉瓣反流（3.5%比0.5%）及起搏器植入率（17.4%比6.1%）。在瓣膜功能参数方面，术后12个月时TAVR治疗组跨瓣压差及有效瓣口面积均优于SAVR治疗组。所以，研究结论认为对于低危重度主动脉瓣狭窄，就术后2年时死亡或致残性卒中的复合终点而言，使用自膨胀式瓣膜进行TAVR治疗不劣于SAVR治疗。

基于前述两项研究令人鼓舞的结果，2019年8月美国食品和药物管理局批准球扩式瓣膜Sapien 3和Sapien Ultra以及自膨胀式瓣膜Evolut R和Evolut PRO的适应证扩展至外科手术风险低危的重度主动脉瓣狭窄，这标志着低危患者TAVR治疗新时代的来临。至此，TAVR适应证已经涵盖全风险范围重度主动脉瓣狭窄。不过，我们在乐观的同时需要注意尚有不少问题值得进一步探讨。首先，这两项研究大多数患者的随访时间在1～2年，人工瓣膜耐久性没有得到足够的时间来检验，远期临床效果需要继续随访观察。其次，两项研究纳入患者平均年龄在73～74岁，外科手术风险低危不等于低龄，出于对预期寿命及人工瓣膜耐久性等方面的综合考量，现有证据尚不能支持将TAVR适应证拓展至低危低龄群体。再次，两项研究系统性排除了二叶式畸形主动脉瓣狭窄，这类患者行TAVR治疗有更高的瓣膜早期衰败、瓣周漏及瓣膜移位等风险，TAVR应用于低危二叶式畸形重度主动脉瓣狭窄尚缺乏循证医学证据，亟待新的研究结果。无论如何，PARTNER 3与EVOLUT研究开启了低危重度主动脉瓣狭窄治疗的新时代，持续的器械创新及新的循证医学证据必将推动TAVR适应证进一步扩展。

既往研究发现，TAVR术后常观察到亚临床瓣叶血栓，而这可能加速生物瓣膜退化，增加血栓栓塞风险。因此，TAVR术后的抗栓治疗至关重要。目前指南建议，TAVR术后常规双联抗血小板治疗3～6个月，此后长期使用单联抗血小板治疗。然而，指南推荐意见是基于有限的研究及专家共识，进一步探索最优抗栓策略是现今TAVR领域的研究热点之一。

GALILEO研究是一项开放标签、国际多中心、事件驱动的随机对照试验，旨在探讨利伐沙班是否可预防TAVR术后血栓栓塞事件。研究的中位随访时间为17个月，利伐沙班组死亡或血栓栓塞事件（主要疗效终点）风险增加了35%，其中死亡风险增加了69%；此外，大出血，致残或危及生命的出血事件（主要安全性终点）风险增加了50%。不过，同时被终止的GALILEO-4D子研究结果却表明，利伐沙班治疗能更好地预防亚临床瓣叶血栓（12.4%比32.4%）及3级以上瓣叶活动异常（2.1%比10.9%）。研究者进一步分析数据后表示，利伐沙班组死亡风险增加难以归因于高出血风险，出现死亡的患者仅有少部分在事件30 d前发生了出血、心肌梗死或卒中，且大多数死亡发生在停药较长一段时间后，死亡原因大部分是突发或未知原因，以及非心血管原因，因此其潜在机制尚不清楚。

虽然GALILEO研究的结果令人费解，但是基于现有的证据，研究者认为不应推荐TAVR术后使用“短期低剂量阿司匹林加利伐沙班联合，随后长期低剂量利伐沙班”的抗栓策略。TAVR术后的最佳抗栓治疗策略依旧充满未知，仍在进行中的POPular-TAVI、ATLANTIS、AVATAR和ENVISAGE-TAVIAF等研究可能有助于增加我们对于这一问题的认识。

近年来，心力衰竭（心衰）领域可改善预后的新技术或药物乏善可陈，心衰合并严重继发性二尖瓣反流的临床结局难以令人满意，所以当备受关注的MITRA-FR研究在欧洲心脏病学会（ESC）2018年年会公布以后，Mitra Clip在药物治疗基础上未能减少此类患者死亡或心衰再住院风险的阴性结果让充满期待的心脏介入医师陷入困惑。不过，随着COAPT研究在经导管治疗学术大会（TCT）2018年年会惊艳亮相，似乎峰回路转。COAPT研究表明，相比于单纯优化药物治疗，在药物治疗基础上联合Mitra Clip可显著降低此类患者心衰再住院（HR=0.53；95%CI：0.40～0.70）或全因死亡（HR=0.62；95%CI：0.46～0.82）风险。与MITRA-FR研究存在诸多被诟病之处不同，COAPT研究设计更严谨且执行规范，证据质量更可信，其震撼的结果让我们有理由相信Mitra Clip或能成为治疗心衰合并严重继发性二尖瓣反流的新希望。基于COAPT研究的结果，2019年3月美国食品和药物管理局批准了Mitra Clip用于治疗继发性二尖瓣反流。自此，Mitra Clip适应证已涵盖原发性及继发性二尖瓣反流。

2019年9月，MITRA-FR研究2年随访结果和COAPT研究3年随访结果分别在ESC 2019年会和TCT 2019年年会相继公布，两项研究的结论仍截然不同。MITRA-FR研究2年随访时，意向性分析表明，两组主要复合终点（全因死亡或首次非计划心衰再入院）差异无统计学意义（HR=1.01；95%CI：0.77～1.34），次要终点包括全因死亡（HR=1.02；95%CI：0.70～1.50）和首次非计划心衰再入院（HR=0.97；95%CI：0.72～1.30）两组之间差异无统计学意义。COAPT研究3年随访时，意向性分析显示，Mitra Clip减少心衰再入院（HR=0.49；95%CI：0.37～0.63）和全因死亡（HR=0.67；95%CI：0.52～0.85）的获益持续存在；同时，在完成2年随访后，药物治疗组部分治疗效果不满意的患者也接受了Mitra Clip治疗，3年随访时这部分患者心衰再入院或全因死亡风险也有所降低，且达到了原联合治疗组相似的效果，这说明补救性Mitra Clip治疗仍然可以带来获益。

MITRA-FR与COAPT研究后期随访结果仍保持着完全不同的结论，这使得Mitra Clip用于治疗继发性二尖瓣反流的争议持续。但是，COAPT研究里程碑式的地位难以否认，即使其代表的是高度选择的人群，也代表至少有一部分继发性二尖瓣反流人群可通过Mitra Clip治疗获益。正在进行中的RESHAPE-HF2与EVOLVE-HF等研究将给予我们更多的证据。

由于二尖瓣解剖复杂，二尖瓣反流可由多种病因通过不同的机制所致，具有较大的异质性。研制一种适合所有病变类型的经导管二尖瓣修复器械难以实现，而经导管二尖瓣置换术（TMVR）则具有这样的潜能。自2012年第一例人体TMVR成功实施以来，TMVR虽然进展相对缓慢，但新器械仍然如雨后春笋一般不断涌现。

Tendyne经导管二尖瓣置换瓣膜是目前临床应用较多的器械，已累计植入超过260例。2019年，Tendyne瓣膜可适性研究前100例患者中期随访数据正式发表。数据显示，纳入人群平均年龄（75.4±8.1）岁，术前心功能纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）Ⅲ/Ⅳ级比例为66%，美国胸外科医师协会评分7.8±5.7%，病变类型89%是继发性二尖瓣反流，TMVR技术成功率96%；30d死亡及卒中事件率分别是6%和2%，1年全因死亡率是27.6%，主要是心源性死亡（占84.6%）；同时，1年随访时生存者心功能NYHA Ⅲ/Ⅳ级比例仅11.5%，且6 min步行距离和生命质量显著改善。因此，研究结论认为Tendyne瓣膜植入可以有效地减少二尖瓣反流、改善心衰症状，且具有良好的安全性。目前，正在进行中的、全球、多中心的SUMMIT研究将纳入近700例严重二尖瓣反流以进一步验证Tendyne瓣膜的安全性和有效性，其最新研究设计包括严重二尖瓣瓣环钙化高危单臂研究和以Mitra Clip为对照的随机对照研究，研究结果值得期待。

Intrepid是另一种应用较多的经导管二尖瓣置换瓣膜，已植入量超过200例。2018年发表的早期探索性研究表明，在高危或极高危手术风险的患者中植入Intrepid瓣膜可行性良好，操作时间短，植入成功率96%，成功行TMVR的患者随访时均无残余反流或仅有轻度反流，30d死亡率14%，1年生存率76.5%。目前正在进行中的APOLLO随机对照研究拟纳入超过1300例严重二尖瓣反流患者，以外科手术或Mitra Clip为对照，验证Intrepid瓣膜的安全性及有效性。研究者在TCT 2019年年会公布的51例初步纳入的患者数据显示，30d死亡率仅2%，临床结局远优于探索性研究中的数据。同时，2019年Intrepid系统的优化与迭代更新使得经外周静脉途径植入Intrepid瓣膜成为可能，有助于减少心肌损伤，避免高危虚弱患者通过胸部切口建立输送途径，真正实现经皮瓣膜治疗。

尽管当前TMVR循证医学证据仍然比较欠缺，但由于其设计理念的天然优势，随着理论认识加深、持续器械创新及更多研究数据的公布，相信在不久的将来，TMVR可能成为原发性或继发性二尖瓣反流治疗的新范式。

三尖瓣反流是一种常见的心脏瓣膜病，尤其在老年人群中，常合并左心系统疾病或房颤，多为继发性，其出现提示预后不佳。然而，针对三尖瓣反流当前的治疗方法比较局限，研究提示外科手术修复或置换并未有明显获益，药物治疗的效果亦较差。随着主动脉瓣及二尖瓣经导管介入治疗的发展，经导管三尖瓣介入治疗亦开始破冰，初步的研究结果让介入医师对该领域充满希望。

当前尚无随机对照试验评价经导管三尖瓣介入治疗的疗效，Trivalve研究是迄今为止最大的、多中心、多器械、针对严重三尖瓣反流介入治疗的注册研究，其中超过60%是使用Mitra Clip器械，初步研究结果在TCT2018年年会上公布，较高的手术成功率、效果的耐久性及临床获益让三尖瓣介入治疗看到了新曙光。

近期，研究者利用Trivalve前瞻性注册研究及另外两项三尖瓣反流药物保守治疗回顾性研究的数据，进行了倾向性评分匹配分析，结果在TCT 2019年年会公布并发表于JACC。结果显示，介入治疗组1年全因死亡率[（23±3）%比（36±3）%，P=0.001]和心衰再入院率均显著低于药物治疗组[（26±3）%比（47±3）%，P＜0.0001]。多因素COX回归分析显示，在校正性别、NYHA心功能分级、右心功能不全、心房颤动、二尖瓣反流及起搏器植入等因素以后，介入治疗显著降低1年的全因死亡或心衰再入院风险（HR=0.35；95%CI：0.23～0.54）。该研究首次比较了介入治疗与药物管理

对于严重三尖瓣反流临床结局的影响，初步证实了介入治疗可通过减少三尖瓣反流从而改善此类患者预后，为经导管三尖瓣介入治疗增添了有力的证据。

在全球经导管瓣膜病介入治疗领域如火如荼发展的同时，国内在该领域亦奋起追赶，取得了长足进步。在经导管主动脉瓣介入治疗领域，中国首个上市的经导管主动脉瓣置换系统启明Venus-A临床应用已超过2000例；微创Vita Flow经导管主动脉瓣置换系统获得国家药品监督管理局颁发的医疗器械注册证，成为中国第三个上市的经导管主动脉瓣系统；沛嘉Taurus One完成上市前临床试验入组，即将获得审批上市；同时，多款新一代国产TAVR瓣膜已进入临床试验。在经导管二尖瓣介入治疗领域，经导管二尖瓣修复系统Mitral Stich和Valve Clamp先后开展上市前注册临床研究；经导管二尖瓣置换系统Mi-thos完成了首例人体植入，这也是亚洲首例TMVR。在经导管三尖瓣介入治疗领域，经导管三尖瓣置换系统LuX-Valve的早期临床研究数据发布，应用效果令人满意。

综上，以经导管瓣膜置换或修复为代表的结构性心脏病介入治疗正蓬勃发展，带来了介入心脏病学的第四次革命。本年度系列重要研究的发表，将促进该领域的持续快速进步，为广大患者带来福音。