Beanmask口罩现货发售，点击文章底部“阅读原文”购买
![]()
三取代烯烃是许多天然产物以及生物活性化合物的常见结构片段，也常作为合成中间体构建其他官能团，如环氧化物、（氮杂）环丙烷等。目前，三取代烯烃主要通过羰基的烯化、炔烃的加氢官能团化、交叉偶联和烯烃复分解等方法来制备（Scheme 1a）。在不存在空间位阻或电性偏向的情况下，区域和立体选择性合成三取代烯烃尤为重要。由于邻近效应，通过导向基团可以提高烯基C-H活化的反应性和位点选择性（Scheme 1b）。迄今为止，许多过渡金属络合物（如Ru、Pd、Rh、Ir、Fe和Co）可以实现近端烯基C-H键的官能团化。然而，对于通过远端烯基C-H键的位点选择性活化实现区域选择性合成三取代烯烃的研究鲜有报道。近日，美国芝加哥大学董广彬课题组通过钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化实现了远端烯基C-H官能团化（Scheme 1c），该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b11479）。
![]()
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最近，由Catellani课题组开发的Pd/NBE催化剂已广泛用于芳烃的官能团化。2015年，余金权课题组和作者分别报道了Pd/NBE催化下由定向邻位钯化引发的间位选择性C-H活化方法。然而，这种远端的C-H官能团化策略是否可以扩展到烯烃等芳香族化合物之外的底物？与芳烃相比，烯烃C-H键的活化可能存在诸多挑战：首先，与氧化剂或亲电试剂反应时，反应性更高的烯烃C=C键易发生各种π断裂转化；其次，烯烃的π键是比芳烃更好的钯配体，易导致钯介导的副反应；此外，NBE插入后，烷基-Pd中间体易通过迁移插入与烯烃形成环丙烷，而非与远端的C-H键发生钯化。为了应对上述挑战，需要适当的导向基团（DG）实现快速且可逆的近端C-H钯化。此外，作为反应性配体，NBE的结构对减少副反应很重要。首先，作者以顺式烯烃1a作为初始底物探索了远端烯烃C-H官能团化（Table 1）。通过条件优化作者发现，当以Pd(OAc)2/N4为催化剂、3-CF3-2-吡啶酮为添加剂、AgOAc作为卤化物清除剂时，反应可以76%的收率得到C-H芳基化产物3a。尽管醛衍生的DG2-4的反应性很低，但环己酮衍生的DG5却显示较好的结果。对照实验表明，钯和NBE对反应必不可少，并且在不加吡啶酮时收率显著降低。不存在NBE时，反应主要形成Heck产物(Z)-3a；而标准条件下，Heck反应被显著抑制。
![]()
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在确定最佳反应条件后，作者研究了烯烃的适用范围（Table 2）。含缺/富电子取代基的苯乙烯基烯烃、六元或八元环烯以及顺式1,2-二烷基取代的烯烃是适合的底物。尽管芳烃上有潜在的副反应，但苯基取代的底物仍可得到远端烯烃芳基化产物。除脂肪族醇外，苄醇衍生的底物也反应良好；除仲醇外，伯醇衍生的底物也能参与反应，而与伯醇衍生的链烯的反应性较低。此外，当用改良的DG后，烯丙基和高烯丙基保护的胺也反应良好。
![]()
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者探讨了芳基碘化物的适用范围（Table 3）。含邻位吸电子基团、缺电子的芳基碘化物均可以良好的收率和优异的E/Z选择性得到远端芳基化产物，而富电子的芳基碘化物则收率较低且选择性中等。除酯外，邻位基团还可以是硝基、酮、叔酰胺和Weinreb酰胺等。该反应也可以耐受杂芳烃，如噻吩和吡啶以及碘、溴和氯取代基。在标准条件下，不含邻位吸电子基团的芳基碘化物的反应性较低。除芳基化外，在稍加改良的条件下，还可以实现碘甲烷和溴乙酸甲酯的远端C-H烷基化。
![]()
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
该反应的主要竞争性反应途径是定向的Heck反应（Scheme 2a）。将芳基-Pd(II)定向迁移至烯烃后经𝛽-H消除得到Z-烯烃产物，而增加NBE负载量后，可以显著抑制Heck途径（Scheme 2b）。为了研究其机理，作者进行了氘标记实验。在不存在芳基碘时，加入3.0 eq. CD3CO2D回收的烯烃底物中，分别在远端（20%）和近端（22%）乙烯基发生氘代（Scheme 2c），这表明C-H钯化中间体I和II的形成是可逆的（Scheme 1c）；而四元环副产物（10%）的生成表明形成了烯基-降冰片基钯环II。当存在芳基碘化物和CD3CO2D时，在芳基化产物和回收烯烃底物的乙烯基C-H键中均发现氘代（Scheme 2c），表明质子化发生在近端位置。此外，利用(E)-1n进行对照实验未得到芳基化产物，并且在标准反应条件下未观察到Z/E异构化（Scheme 2d），排除了涉及烯烃异构化→Heck或Heck→烯烃异构化的过程。
![]()
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者通过实例说明了该反应的实用性（Scheme 3）：1）Pd催化剂负载量可以降至5 mol%（Scheme 3a）；2）芳基化产物可以进行各种其他转化（Scheme 3b）；3）皂化所得线性芳基化产物可以良好的收率转化为相应的取代苯酞（8-10，Scheme 3c）；4）当用溴乙酸甲酯作为亲电试剂时，可以实现两步2-羟乙基化（Scheme 3d）；5）当用CsOAc代替AgOAc并以甲基叔丁基醚为溶剂时，烯丙基胺底物可以进行反应（Scheme 3e）。
![]()
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
董广彬课题组开发了一种Pd/NBE催化的烯烃远端C-H官能团化策略，为制备三取代烯烃提供了简便方法。该反应具有区域和立体选择性，并且可以暴露于空气中进行反应。![]()
![]()
![]()
点击左下角“阅读原文”，直达口罩购买页面。