Nat Comm: 核小体定位稳定性是人类生殖细胞基因组突变率的重要调节因子

科技工作者之家 2020-03-26

来源:BioArt

生物个体生殖细胞中发生的突变(也称de novo突变)可以传递给后代,是生物遗传多样性的主要来源【1】。de novo突变与人类的智力缺陷、自闭症以及癫痫等遗传病有密切联系【2】。无论是在核苷酸水平还是染色体水平,生殖细胞在不同基因组区域的突变率都有着非常大的差异。已有的研究发现,影响局部突变率的因素非常多,但已知的影响因素只能解释大约40%的生殖细胞系突变率差异【3】,说明仍有许多重要的影响因素有待揭示。

核小体是染色质的基本单元,每个核小体大约由147bp的DNA缠绕在组蛋白八聚体上形成,核小体参与基因组复制、转录等许多调控过程。之前有多项研究报道核小体组织方式会影响人类基因组序列的突变率,但是具体如何影响仍存在不少争议【4-6】。之前的研究在多个方面存在不足,例如de novo突变数据太少,基于多态性位点而非de novo突变,核小体数据精度不高等。因此,核小体组织方式如何影响人类基因组的生殖系突变率仍是演化基因组学领域未解决的一个重要难题。

近日,英国弗朗西斯·克里克研究所的李彩等人在Nature communications上发表文章 Nucleosome positioning stability is a modulator of germline mutation rate variation across the human genome详细分析了核小体不同性质对人类基因组生殖系突变率的影响,针对这个难题提供了重要的新见解。

为了探讨核小体与突变率的关系,作者综合利用了>300,000个已发表的人类生殖系de novo突变,以及基于MNase-seq和DNase-seq的相关核小体数据。核小体组织方式有三个主要方面,平移定位(translational positioning),旋转定位(rotational positioning)以及覆盖频率(occupancy)。在本项目研究中,作者综合考虑了这三个方面的性质,首次发现平移定位的稳定性是影响突变率的一种重要因子。

平移定位稳定性是指在基因组某个区域的核小体平移定位在不同细胞之间的变化程度,越稳定表明细胞之间定位差异越少。之前的研究主要关注核小体覆盖频率以及平移定位的具体位置,但关于平移定位的稳定性没有人注意。作者一开始发现,核小体平移稳定性越高的区域,点突变(SNV)和插入缺失(Indel)的突变率越高。为了排除其它因素的影响,作者通过构建逻辑回归模型系统分析每一种影响因子对各种突变类型的关联程度。逻辑回归模型表明,排除其它因素后,平移定位稳定性与各种SNV突变类型(除CpG>TpG)以及INDEL的突变率都呈显著的正相关进一步确认了平移稳定性与突变率的关系。虽然逻辑回归模型表明核小体的覆盖频率和平移定位的位置对突变率也有一定影响,但影响程度比平移定位稳定性小很多。

进一步,作者研究了核小体平移稳定性影响突变率的相关突变发生机制。作者将平移稳定性高的核小体定义为强核小体(strong nucleosome)。通过挖掘癌症基因组的相关数据,作者发现在强核小体所在区域,错配修复逃逸率比基因组的平均逃逸率要高,DNA聚合酶的复制保真度更低,双链断裂的频率也更高。这些证据暗示错配修复逃逸、低保真复制、高频率双链断裂是强核小体区域突变率升高的主要机制。

这项工作的另一个亮点是,作者发现强核小体所在区域富集了许多重复序列,特别是SINE/Alu和LINE/L1这两类反转录转座子家族。进一步分析发现,强核小体主要出现在进化时间上更年轻的Alu和L1转座子中,而更古老的转座子表现出更低的平移稳定性和de novo突变率。这表明转座子、强核小体以及突变率之间存在密切的关系。作者猜测强核小体导致的高突变率有可能加速转座子的失活,从而有利于抑制转座子在基因组的扩张。这个发现为理解转座子和核小体定位的演化打开了一个新视角。

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图1. 核小体平移稳定性、突变率以及转座元件之间的关系。

本研究来自英国弗朗西斯·克里克研究所的Nicholas Luscombe课题组,该课题组的博士后李彩为文章作者的第一作者及独立通讯作者。李彩博士已于2019年末加入中山大学生命科学学院,目前是该学院的课题组PI。李彩课题组研究方向为整合多组学数据研究基因组调控与分子演化的相互影响,近期招收生物信息和分子生物学相关的博士后、博士生和硕士生,欢迎感兴趣的学生邮件联系licai@mail.sysu.edu.cn

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-020-15185-0

参考文献

[1] VELTMAN J A, BRUNNER H G. De novo mutations in human genetic disease [J]. Nat Rev Genet, 2012, 13(8): 565-75.

[2] ACUNA-HIDALGO R, VELTMAN J A, HOISCHEN A. New insights into the generation and role of de novo mutations in health and disease [J]. Genome Biol, 2016, 17(1): 241.

[3] TEREKHANOVA N V, SEPLYARSKIY V B, SOLDATOV R A, et al. Evolution of Local Mutation Rate and Its Determinants [J]. Molecular biology and evolution, 2017, 34(5): 1100-9.

[4] MICHAELSON J J, SHI Y, GUJRAL M, et al. Whole-genome sequencing in autism identifies hot spots for de novo germline mutation [J]. Cell, 2012, 151(7): 1431-42.

[5] SMITH T C A, ARNDT P F, EYRE-WALKER A. Large scale variation in the rate of germ-line de novo mutation, base composition, divergence and diversity in humans [J]. PLoS Genet, 2018, 14(3): e1007254.

[6] TOLSTORUKOV M Y, VOLFOVSKY N, STEPHENS R M, et al. Impact of chromatin structure on sequence variability in the human genome [J]. Nature structural & molecular biology, 2011, 18(4): 510-5.

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基因组 定位 核小体

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