Nat Comm:岳振宇团队首次阐明小胶质细胞吞噬并降解α-突触核蛋白

科技工作者之家 2020-03-26

来源:BioArt

α-突触核蛋白(α-synuclein)是主要存在于中枢神经系统突触前及核周的一种蛋白质,其具体功能尚不明确,可能在突触的囊泡转运中发挥一定的作用。它的错误折叠和异常聚集形成的 路易小体(Lewy body, LB)与帕金森氏病,路易体痴呆等神经退行性疾病的发病密切相关。

既往研究表明α-synuclein可以在细胞之间呈“朊蛋白”样的传播,临近的神经元和胶质细胞可以吞噬并清除神经元分泌至细胞外的α-synuclein以维持脑中α-synuclein的稳态。由此可见,细胞吞噬和清除α-synuclein的相关通路是控制α-synuclein聚集体播散,进而影响疾病进展的关键环节。

小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞,通过清除神经元产生的髓鞘和细胞残骸等以维持大脑的稳态。尽管神经元及胶质细胞均能吞噬和降解胞外的α-synuclein,但体外实验显示小胶质细胞具有更高的吞噬和清除效率。许多研究团队致力于揭秘神经元和胶质细胞中受体介导的α-synuclein转运和摄取至胞内的分子机制,然而,目前小胶质细胞吞噬和降解α-synuclein的过程仍不清楚。

近日,来自美国西奈山医学院的科学家岳振宇教授在 Nature  Communications杂志上发表研究论文“Microglia clear neuron-released α-synuclein via selective autophagy and prevent neurodegeneration”揭示了小胶质细胞通过激活TLR4-NF-κB-p62信号通路,吞噬并降解神经元分泌的α-突触核蛋白,进而发挥保护作用, 抑制神经系统退行性病变的机制;并首次提出“突触核蛋白自噬”(synucleinphagy)的概念,用于描述此清除过程。

岳教授课题组研究发现神经元释放的α-synuclein可激活小胶质细胞,小胶质细胞吞噬α-synuclein并通过选择性自噬将其降解,这个过程称之为突触核蛋白自噬。进一步研究发现,在此过程中,α-synuclein通过激活TLR4-NF-κB信号通路,导致小胶质细胞中p62上调,诱发选择性自噬以分解吞噬的α-synuclein。此过程中Toll样受体4(Toll Like Receptor 4, TLR4)发挥了重要作用。

有趣的是,本研究发现α-synuclein可同时通过TLR4和TLR2激活NF-κB信号通路,从而诱导自噬,然而TLR4在该过程中发挥主导作用,仅在TLR4功能缺失时发挥代偿作用。小胶质细胞的自噬缺陷可促进错误折叠α-synuclein在小鼠黑质致密部和背侧纹状体的聚集。尽管在α-synuclein过表达或仅有小胶质细胞自噬功能缺陷的小鼠模型中均未见明显的神经退行性变的证据,本研究在小胶质细胞自噬功能缺陷的小鼠模型中同时过表达α-synuclein,发现导致中脑多巴胺能神经元变性,进一步支持小胶质细胞功能缺陷促使α-synuclein介导的神经毒性增加,促进神经系统退行性病变的发生。
wt_a12302200326121236_43432d.jpg
总而言之,此研究不仅首次揭示了小胶质细胞吞噬及降解神经元分泌的α-synuclein,发挥保护作用,抑制神经系统退行性变的机制,还首次解答了α-synuclein是否由自噬途径降解这一长期以来饱受争议的话题,为揭秘α-synuclein病的分子机制新增了有力依据!

原文链接:doi.org/10.1038/s41467-020-15119-w

来源:BioGossip BioArt

原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652482620&idx=7&sn=675a67d28fb570070016bc5d63f3758d&chksm=84e23f88b395b69e69c6a9813d7fd32ff12133d3856474f7f7c13cdd5f4d0bd7a46d2fa5b26e#rd

版权声明:除非特别注明,本站所载内容来源于互联网、微信公众号等公开渠道,不代表本站观点,仅供参考、交流、公益传播之目的。转载的稿件版权归原作者或机构所有,如有侵权,请联系删除。

电话:(010)86409582

邮箱:kejie@scimall.org.cn

细胞 神经元 小胶质细胞 胶质 synuclein

推荐资讯