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Cotylenin A最初是作为植物生长调节剂被分离出来的；但是，后来的生物学研究发现，它与干扰素-α的联合治疗可以诱导鼠类和人类髓系白血病细胞的分化以及多种人类癌细胞系的凋亡。此外，据报道，cotylenin A与抗表皮生长因子受体抗体的联合治疗在体外和体内能协同抑制肿瘤生长，这为治疗RAS突变癌提供了新的药理策略。由于具有潜在的抗癌生物活性和独特的作用机理，近年来cotylenin A已引起了合成界的极大关注。然而，目前仅报道了其糖苷配基的全合成，即cotylenol。至今尚未有过cotylenin A的全合成报道。近日，日本早稻田大学Masahisa Nakada教授课题组报道了cotylenin A的首例对映选择性的汇聚式全合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c01774）。
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（来源：J. Am. Chem. Soc.）
逆合成分析如Scheme 1所示：Cotylenin A 可以由cotylenol衍生物1和糖片段2经糖基化反应合成。1中C8-C9位反式1,2-二醇由α-羟基酮的C9位羟基导向的立体选择性还原获得，而α-羟基酮则经3的立体选择性C9羟基化来制备。作者选择钯催化甲基酮4的烯基化反应来构建八元碳环B，因为作者曾利用钯催化甲基酮的分子内烯基化成功合成了紫杉醇的八元碳环（Chem. - Eur. J. 2015, 21, 355）。化合物4可由 5衍生而来，5可以通过A环片段6和C环片段7偶联得到。A环片段6可经氰化钠与环丙烷8的立体选择反应制备，其由9经催化的不对称分子内环丙烷化（CAIMCP）生成。C环片段7则由酮10经手性醛11的酰基自由基环化制备。
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（来源：J. Am. Chem. Soc.）
A环片段的合成（Scheme 2）：由化合物12制备的化合物9经过CAIMCP反应（J. Org. Chem. 2005, 70, 681），以86%的收率和86%的ee值得到环丙烷8。然后8与氰化钠反应得到β-酮砜13。
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（来源：J. Am. Chem. Soc.）
C环片段7由醛11合成（Scheme 3）。在改良的条件下，11经酰基自由基环化反应，随后形成三氟甲磺酸烯醇酯14，接着脱除TBS基团、进行Dess-Martin氧化得到7。
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（来源：J. Am. Chem. Soc.）
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得到片段13和7后，作者尝试了SmI2介导的偶联反应。然而，经过广泛的条件筛查，反应仍不能顺利进行。随后，作者将13转化为α-溴代酮16以考察A环和C环片段能否经Utimoto偶联反应安装（Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1041）。作者利用SmI2将13转化成烯醇，随后用磷酸氯二乙酯捕获得到化合物15，其与NBS反应进一步以82%的收率得到16。
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（来源：J. Am. Chem. Soc.）
16和7经Utimoto偶联反应顺利得到单一产物17，收率为92%。经Burgess试剂处理后，17脱水得到烯酮5。化合物5经Takai反应得到所需的exo-亚甲基化合物，其经双羟基化以71%的收率立体选择性地得到目标产物18。18中的伯羟基与Meerwein试剂进行选择性甲基化，随后在一锅中将酸不稳定的叔羟基保护为硅醚，接着DIBAL-H还原氰基转化为醛20。20经甲基化和氧化得到中间体4。在PdCl2(PCy3)和PhOK作用下，烯醇三氟甲磺酸酯4与甲基酮进行分子内烯基化，以优异的收率得到八元环化合物3。接下来，作者探索了C9羟基化的反应条件，并发现在LiCl存在下以MoOPH/LHMDS作为添加剂可提高收率和非对映选择性。随后作者首次用Me4NBH(O2CiPr)3将α-羟基酮20立体选择性地还原为反式-1,2-二醇21。最后，用TBAF脱除21的硅醚保护基得到cotylenol。 （来源：J. Am. Chem. Soc.）
接着，作者探讨了cotylenin A中糖基片段的制备。在樟脑磺酸作用下，化合物23和25在室温下经串联反应得到28；其不经纯化，接着用氢化钠处理后得到环氧化物24，两步收率为23%。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
成功制备了糖基片段24之后，作者首先用21与Ac2O反应，以59%的收率合成化合物29，然后对其糖基化反应进行研究。经过多次尝试后，作者最终发现29经铑催化的叶立德形成以及随后的Brønsted酸催化的糖基化反应可以中等收率得到30（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11775）。化合物30上C8位醋酸酯可在低温下通过与甲基锂反应去除。最后，除去TMS和苄基保护基，得到cotylenin A。合成产物的光谱数据与天然的cotylenin A相同，这表明作者实现了它的对映选择性全合成。
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（来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：作者以香叶醇为原料，经25步的最长线性步骤，成功实现了cotylenin A的对映选择性的汇聚式全合成。在该路线中，钯介导的环化反应是有效构建cotylenin八元碳环的关键。骨架中的所有羟都基是经立体选择的地方式引入的，并且作者发展了一种改良的还原剂Me4NBH(O2CiPr)3。作者经三个连续的碳-氧键形成反应成功制备了糖基片段，并顺利实现了铑催化的糖基化。 ![]()