【人物与科研】国家纳米科学中心唐智勇课题组和陈春英课题组：纳米低氧成像材料在原位监测肺癌发展进程中的应用

低氧是诸多癌症（包括非小细胞肺癌）的显著特征之一。光学低氧成像因其低生物毒性和高清的细胞分辨率而备受关注。目前低氧指示剂仍然存在信号易受肿瘤微环境影响或由紫外光引发损伤正常组织细胞等局限性（Chem. Rev. 2017, 117, 6160）。指示剂的基体组成也多集中在SiO₂或聚合物材料，致使体系能量转移率低，指示剂灵敏度难以提高。因此，大多数生物组织低氧成像工作主要集中在利用皮下移殖肿瘤小鼠模型来研究特定阶段的肿瘤低氧成像，而对可变、连续、原位组织的癌变监测的工作却鲜有报道。本文成功制备了一种以金属有机骨架化合物（metal-organic framework, MOF）为基体的星形纳米结构低氧指示剂，极大地优化了体系内的能量转移效率，在近红外光激发下，该传感器展现出优异的灵敏度、可循环性、抗干扰能力和光稳定性。同时，结合更具临床意义的LSL-Kras G12D肺癌小鼠模型，成功实现了对原位非小细胞肺癌发生发展进程的检测。

图1. 新型纳米低氧指示剂 （BMU-Ru）的制备和表征

（来源：Adv. Mater.）

作者首先合成上转换纳米晶体材料，再同MOF的前驱体材料相混合，成功制备星形纳米材料（BMU）。然后装载低氧传感分子吡啶钌，最终合成由近红外光引发，通过上转换纳米晶和吡啶钌之间体系内的能量传递，而实现低氧成像的纳米指示剂。该指示剂的纳米结构在MOF基体生长的同时富集上转换纳米晶而形成。BMU体系中同时体现出上转换纳米晶和MOF的特征峰，同时也含有大量的微孔和大孔结构。

图2. BMU-Ru的光学性质

（来源：Adv. Mater.）

通过近红外光（980 nm）的激发，BMU-Ru在613 nm处出现了低氧响应的信号峰，证明体系内成功实现能量由上转换纳米晶到吡啶钌的转移；同时，通过优化体系内的能量转移，该信号峰的灵敏度得到了极大的提高。另外，其也展现出很好的低氧信号可循环性、抗干扰性和稳定性。

图3. BMU-Ru的细胞和斑马鱼低氧成像性能

（来源：Adv. Mater.）

通过细胞成像和斑马鱼低氧成像表明，BMU-Ru具有优异的体外和体内（斑马鱼）低氧成像性能；同时，该低氧信号具有很好的可循环性。

图4. BMU-Ru的非小细胞肺癌病变随时间变化进程的原位监测

（来源：Adv. Mater.）

结合LSL-Kras G12D肺癌小鼠模型，利用非小细胞肺癌不同发展阶段低氧的区域和浓度的不同，BMU-Ru 展现出清晰的低氧渐变增强信号（2周、8周、12周、16周），该信号与磁共振成像（MRI）和组织免疫染色检测低氧相关的标志物HIF-a、CAIX等信号一致，对病情的评估和治疗策略的选择具有重要参考价值。

图5. BMU-Ru的体内代谢动力学与生物安全性检测

（来源：Adv. Mater.）

通过生物体内组织分布和组织切片分析表明，BMU-Ru具有很好的体内代谢能力，对主要组织器官没有明显的副作用和损伤。

总结：作者通过构建近红外引发的星形纳米低氧指示剂，优化体系内能量转移效率，提高材料的灵敏性，在基因诱发肺癌的小鼠模型中，成功实现了对非小细胞肺癌病变的原位监测，为癌症的评估和治疗策略的选择提供了重要的临床依据。该工作以“Optimizing Energy Transfer in Nanostructures Enables in vivo Cancer Lesion Tracking via Near-Infrared Excited Hypoxia Imaging”为题发表在Adv. Mater.（DOI: 10.1002/adma.201907718）上，第一作者为纳米科学中心博士后李雁涛，博士刘佳明，王作超为共同第一作者。通讯作者为国家纳米科学中心唐智勇研究员、陈春英研究员和刘雅玲研究员（论文作者：Yantao Li, Jiaming Liu, Zuochao Wang, Jun Jin, Yaling Liu, Chunying Chen, and Zhiyong Tang）。