【人物与科研】大连理工大学彭孝军院士课题组：Photodynamic O2-Economizer——二进制乏氧肿瘤光动力疗法
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导语
彭孝军院士课题组简介
课题组一直从事染料分子的结构与功能调控及其作用机制研究，涉及在生物分析、医学诊断、环境监测、癌症治疗等多个领域中的应用，注重产学研结合，获国家自然科学基金委创新群体项目支持。以靶向荧光染料为核心的血细胞荧光识别技术研究，在深圳迈瑞公司高端五分类血液细胞分析系统大规模产业化，出口九十多个国家，实现了从国内空白到国际一流的跨越。近年在肿瘤荧光成像和肿瘤光动-声动治疗小分子药物领域创新，展示了良好的应用前景。
彭孝军院士简介
彭孝军，精细化工专家。大连理工大学教授，中国科学院院士。现任精细化工国家重点实验室主任，国务院学科评议组（化工组）成员、中国染料标准化技术委员会副主任，国际标准化组织影像技术委员会成员。曾获国家杰出青年科学基金支持，被评为全国化工优秀科技工作，全国优秀科技工作者。作为第一完成人，获2013年国家自然科学二等奖和2006年国家技术发明二等奖。2015年起连续多年入选全球“高被引科学家”。2017年当选中国科学院院士。主要从精细化工和有机智能光学材料工程的研究，包括信息染料、荧光探针、诊疗染料。其中纳思达喷墨打印染料墨水，年产通用墨盒已达6500万套，出口率>80%，形成了国际认可的自主技术体系；所研发的血液细胞荧光试剂，用于迈瑞全自动五分类血细胞分析系统创制，成为我国少数具有自主知识产权的大型高端临床基础设备之一，出口九十多个国家，为我国在该领域从被垄断发展到国际强国做出了重要贡献。
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前沿科研成果
Photodynamic O2-Economizer: 二进制乏氧肿瘤光动力疗法
对于目前的癌症光动力疗法来说，如何实现诊疗光敏剂在乏氧实体瘤中发挥良好治疗效果是其面临的主要挑战。课题组研究人员发现，尽管肿瘤细胞主要通过“Warburg effect”获取能量，但大量的研究表明，在多种癌细胞中细胞呼吸即线粒体的氧化磷酸化过程仍旧是细胞内消耗氧气的主要途径。基于此，研究人员在先前开发的Type I光敏剂（SORgen）的工作基础上（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 44, 14851-14859, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 6, 2695-2702），通过Click点击反应与临床雌激素受体抗结剂他莫昔芬（TAM）共价修饰，构建了首例靶向细胞呼吸的小分子type I光敏剂 （SORgenTAM），并提出了“Photodynamic O2-economizer（PDOD）”这一全新概念。该体系识别雌激素受体（Estrogen receptor，ER）进入细胞后，可作用于线粒体呼吸链Complex I蛋白，限制线粒体的氧化磷酸化，进而抑制内源性氧气消耗，节省氧气。另一方面，光激发后，光敏剂可参与Type I 光敏化反应高效产生O2−•，并在细胞内超氧歧化酶作用下触发氧循环级联反应，进而显著降低传统Type II型光敏剂对氧气的高依赖性。因此，通过上述“光管齐下”的氧气节省方式，乏氧肿瘤的治疗效果得到大大提升。
图1. Photodynamic O2-economizer构建以及作用原理图
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，课题组研究人员通过顺磁共振、荧光探针、以及共聚焦成像等方式对SORgenTAM的光敏化作用机制进行了研究，结果显示不论在溶液还是细胞内，SORgenTAM均能快速产生大量O2−•用于肿瘤Type-I PDT。并且相应的ER蛋白分子对接计算证明，SORgenTAM不仅可以与ERa蛋白特异性结合，而且还能同时结合ERβ的C-terminal ligand binding domain和allosteric site位点，进而为实现SORgenTAM在ER表达癌细胞中的特异性内化，以及线粒体呼吸链抑制节省内源性氧气提供了基础。
图2. 光敏化超氧阴离子产生以及ER蛋白分子对接
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了证明SORgenTAM对细胞呼吸的抑制作用，课题组研究人员对细胞在药物处理前后的氧气含量进行了测定。结果表明，相对于阴性对照实验组SORgen，细胞经SORgenTAM孵育8 h后，细胞呼吸速率明显降低；不仅如此，研究人员还发现细胞内的乏氧诱导因子HIF-1a表达水平明显下调，低于其它对照实验，说明SORgenTAM可以显著抑制细胞对内源性氧气的消耗。相应的细胞成活率曲线也清晰说明，细胞呼吸的抑制的确可以大大提高整体细胞杀伤效果，证实了PDOE策略提高乏氧肿瘤治疗指数的可行性。
图3. 细胞呼吸抑制增强type I PDT抗乏氧效果
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
另外，在活体水平，研究人员不仅证实了SORgenTAM尾静脉注入后可以显著降低肿瘤组织的乏氧水平，而且证明SORgenTAM可特异性靶向肿瘤部位，具有高信号背景比。
图4. 肿瘤组织乏氧调缓解和光敏剂靶向摄入
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，研究人员通过动物实验，分别以尾静脉以及瘤旁注射的方式证明了该PDOE策略在肿瘤靶向治疗以及增强乏氧肿瘤治疗效果的前景，而且光敏剂可快速代谢出体外，具有良好的生理安全性。
图5. SORgenTAM体内药效学评价
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
大连理工大学博士研究生李明乐为本文第一作者，大连理工大学彭孝军院士和Korea University的Jong Seung Kim教授为共同通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金、NSFC-辽宁联合基金、韩国国家研究基金的大力支持。
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