Science ： >5万个脑核磁共振图像！人类大脑皮层大脑遗传结构全解析

来源：BioArt

撰文 | 十一月

大脑皮层是我们复杂认知能力的基础。人类大脑皮层总表面积（Surface area）和厚度（Thickness）的遗传多样性与神经学、心理学以及行为学上的多种表型息息相关，而以上两种数据可以通过核磁共振成像技术进行人体体内的测量（图1）。多脑回动物大脑皮层折叠的显著特点是可以分为脑回和脑沟区域。放射单元假说（Radial unit hypothesis）提出皮层表面积的扩增受到神经祖细胞增殖的驱动，而大脑皮层的厚度则由神经细胞的分裂数目所决定【1】。通过双胞胎和家庭谱系脑部成像研究，说明大脑皮层的总表面积和厚度是高度可遗传的，而且会受到多种遗传因子的影响【2-4】。但是，关于常见的遗传变异是如何影响人类皮质表面积和厚度等数据的了解还并不清楚。

图1 大脑皮层的两种功能数据表征：总表面积与厚度

2020年3月20日，澳大利亚昆士兰医学研究院Sarah E. Medland研究组、美国北卡罗莱纳大学教堂山分校Jason L. Stein研究组、南加州大学Paul M. Thompson研究组以及增强神经影像遗传学荟萃分析联盟 (ENIGMA) -遗传学工作组等多个研究组、多位科学家跨领域强强合作在Science上发表文章The genetic architecture of the human cerebral cortex，对超过五万个个体的大脑核磁共振分析图像进行全基因组关联荟萃分析（Genome-wide association meta-analysis），揭开了大脑结构的不同与遗传变异、认知功能差异之间的因果关系。

为了将基因位点的遗传多样性与人类大脑皮层之间进行关联，作者们对51,665个个体的大脑皮层总面积与厚度测量获得的数据进行全基因组关联荟萃分析，这些个体来自于全世界各地的60个群体，几乎涵盖了全部的欧洲血统。这些核磁共振数据包含了34个已知明确定位的脑区。作者们分析了全脑的总表面积和平均厚度以及34个不同脑区的表面积与厚度，并将这些数据分为70个直接的表型（图2）。进一步地，作者们为了验证这些数据的广泛性，还对8个非欧洲血统的群体进行了分析，确认了此荟萃分析结果的高相关性。

图2 全脑34个脑区分类

在70种皮质表型中，作者们鉴定出了306个在荟萃分析中具有全基因组显著性变化的位点。需要提及的一点是，这其中有118基因位点从未被发现与大脑皮层的颅内容量、表面积、厚度或者体积相关，为随后关于大脑皮层的研究提供了新颖的参考位点。

进一步地，作者们在对大脑皮层的总表面积与平均厚度进行测量之后，希望找出两者之间的遗传学相应关系。作者们通过分析后发现，大脑皮层的总表面积与平均厚度之间存在一定限度的遗传负相关性，这说明遗传方面的影响对大脑皮层的总表面积与平均厚度的作用存在相反的效应。而且，可遗传性最主要集中在大脑皮层组织或者是体外神经干细胞分化来源的神经模型中的活跃基因调控的基因组区域，比如启动子和增强子区域。另外，作者们还发现大脑皮层的总表面积遗传性主要集中在胎儿发育中期活跃调控元件区域，而厚度的遗传性特点主要集中在成体特异性的活跃调控基因组区域（图3）。大脑皮层总表面积会受到常见的遗传变异的影响，这些变异主要在胎儿发育个过程中改变神经祖细胞的基因调控活性，该结论一定程度上支持了放射单元假说【1】。除此之外，细胞周期相关的调控基因也参与到了大脑皮层总表面积的遗传调控过程之中。

图3 大脑皮层总表面积与平均厚度的遗传性在具有不同的发育阶段特异性

随后，作者们对影响大脑皮层总表面积和平均厚度的基因位点进行了分析。在检测中，作者们发现了255个重复检测的位点中有17个位点对总表面积的表型有影响，通过多轮检测后确认了12个位点参与其中，包括编码与精神分裂相关的基因、特异性表达在胎儿皮层中间神经祖细胞的基因位点等等。而有两个位点与平均厚度相关，分别是编码参与到层粘连蛋白受体作用的40S核糖体蛋白以及对于神经元迁移具有重要作用的蛋白的基因位点。

进一步地，作者们更细化地对区域性大脑皮层总表面积与平均厚度之间的相关性因果关系进行了分析，发现不同脑区总表面积与平均厚度之间基本是呈微弱的负相关性或者是明显的负相关性的，这与全脑皮层总表面积与平均厚度之间的关系是相吻合的。同时，作者们也对不同脑区中遗传变异基因位点与对应的表面积与厚度之间的关系进行了揭示和解析。

总的来说，这篇Science呈现了一个宏大的人类全脑核磁共振分析与全基因组显著性位点的地图集。一直以来，人们对于人类大脑的研究多依赖于在模式系统比如小鼠中对某些基因引入突变的方式来进行的。但是，即使小鼠模型与人类大脑皮层中的神经细胞种类、行为模式等多种方面高度相似，但小鼠的脑部皮层也与人类大脑皮层有着极大的不同。作者们的工作确定了人类大脑皮层中总表面积与厚度以及全基因组显著位点之间的对应关系，为人类大规模深入了解大脑皮层遗传结构以及其发育模式等方面提供了重要的工具。

参考文献

1. Rakic, P. Specification of cerebral cortical areas. Science 241, 170-176, doi:10.1126/science.3291116 (1988).

2. Panizzon, M. S. et al. Distinct genetic influences on cortical surface area and cortical thickness. Cereb Cortex 19, 2728-2735, doi:10.1093/cercor/bhp026 (2009).

3. Winkler, A. M. et al. Cortical thickness or grey matter volume? The importance of selecting the phenotype for imaging genetics studies. Neuroimage 53, 1135-1146, doi:10.1016/j.neuroimage.2009.12.028 (2010).

4. Strike, L. T. et al. Genetic Complexity of Cortical Structure: Differences in Genetic and Environmental Factors Influencing Cortical Surface Area and Thickness. Cereb Cortex 29, 952-962, doi:10.1093/cercor/bhy002 (2019).