怎样保证遗传稳定性？

科普贵阳

本文转载自公众号“ 科学辟谣平台 ” （ID：Science_Facts）

作者 | 祝叶华科普作家

为了你能遗传到祖传DNA，精子拼尽了全力：它们启动“自我扫描”，在你成为你之前就把错误纠正了。

当一个人做了爸爸或妈妈，ta的朋友会说，“恭喜恭喜，后继有人”。生命之所以能够一代代地延续，主要是由于遗传物质在生物进程中得以相对稳定地传承，使后代具有与前代相近的特征。

人们曾以为基因忠实地传递是理所当然的，但事实并非如此。窥视人类基因组的内部会发现，细胞中的DNA每天都会遭受来自各方的“迫害”，让它偏离自己的细胞轨迹。这些难以察觉的错误，有时会给人带来“灭顶之灾”，比如新生儿先天不足、癌症等。因此，了解细胞如何维持基因稳定性是非常重要的。

最近，纽约大学的科学家发现，作为遗传主力之一的精子为了保证遗传稳定性，使用了绝招：它们开启了90%基因的表达——通俗讲就是把90%的基因都用上了——使其可以修复DNA中的错误，让遗传信息“原汁原味”地传给后代。

基因表达、基因突变与人类疾病

你可能会问什么是基因表达？简言之，就是基因（携带有效遗传信息的DNA或RNA片段）通过指导蛋白质等生命大分子的合成，将自己表现出来。

我们每个人都有数以千计的基因，这些基因不仅决定你眼睛的颜色，身高，胖瘦，也经常对健康起到重要作用。通常来说，为了发挥正常功能，细胞依赖成千上万的蛋白质在正确的时间、地点各司其职。这些蛋白质的合成过程即基因表达。

基因表达，即利用遗传信息合成蛋白质等生命大分子。图为从DNA（右下）到细胞（左上）概念图 |图虫创意

毫无疑问，不同细胞会选择性地表达不同的基因，以实现不同的细胞功能。比如肠道细胞实现消化功能，心肌细胞实现收缩功能。

我们会期待细胞基因正常表达、生命活动有序进行。但是在表达过程中，基因的DNA序列却并不总是 “墨守成规”。它们会受各种因素影响而发生突变，进而干扰蛋白质合成，导致一种或多种蛋白质失灵或完全缺失，严重时还会妨碍人体正常发育或导致疾病。

多项研究表明，基因组的不稳定性可能是致癌的根本原因，同时也是神经退行性疾病、衰老、免疫缺陷等的主要病因。例如遗传变异会导致家族疾病如心脏病；喝酒和吸烟等不健康的生活习惯会导致食管癌和肺癌；过度暴露在紫外线下则会引起皮肤癌。

总之，无论是遗传性的还是外源性伤害，都可能导致基因突变，诱发一系列健康问题。不过幸运的是，细胞也因此进化出了一些反应系统来修复损伤，保持基因组的完整性。

成熟精子会通过“自我扫描”修复DNA损伤

在本次报道的新研究中，精子通过一种叫做“转录扫描”的机制来修复DNA损伤，显著降低了精子形成过程中的基因突变率。

作为人类男性的生殖细胞，精子的形成是一个复杂的增殖和分化过程。一个精子发育成熟大约需要3个月的时间，期间会经历14次“变身”。

多次变身让精子在发育过程中容易积累遗传错误。这些错误如果不被及时修正，就会传递给下一代，人类遗传稳定性就会受到冲击。

研究人员发现，精子细胞会以一种巧妙的方式纠正错误：它们在成熟时激活了90%的基因，启动自我扫描，并通过“转录扫描”机制修复DNA损伤。——相比之下，一般的细胞在任何给定的时间只使用大约60%的基因来完成它们的功能。

精子这么做的效果如何呢？研究人员评估了精子成熟时单细胞的基因表达模式，并与人类基因数据库进行比较。结果发现，在精子发育过程中被激活的基因比未被表达的基因包含的DNA编码错误少15~20%。

他们还发现，精子发生过程中表达的基因在转录链上显示较低的突变率，并且在群体中具有较低的多样性。在他们的模型中，未表达的基因没有从转录扫描中获益，它们在进化时间尺度上分化得更快，而这部分基因主要涉及感觉和免疫防御功能。

这支持了这样一种理论，即进化利用转录频率作为杠杆，来调节不同基因的进化速率。对一些变化不利的基因，提高转录频率保持其稳定性，对另一些基因，则降低转录频率来促进其进化。如与免疫相关的基因，因为要识别和攻击不断变化的细菌和病毒入侵者，这些基因必须不断进化，因此它们在精子细胞中不被激活和表达。

这项研究激发了研究人员更深一步的研究兴趣，他们想知道，大脑中存在的同样表达大量基因的细胞是否也像精子细胞一样会使用转录扫描，以及扫描是否会随着年龄增长而失败，从而增加患神经退行性疾病的风险。

更多探索：精子对下一代影响深远

我们曾被告知，人体中每一个细胞都有相同的DNA拷贝，但这从根本上是不正确的。因为每次细胞分裂都会发生突变，所以人体内没有两个基因完全相同的细胞。如果突变发生在精子中，那么它就有可能出现在未来的孩子身上。

以往我们相信，胎儿流产都与母亲的身体因素有关，父亲的角色经常被忽视。然而，现在越来越多的研究发现，男性精子质量对成功怀孕也有重要影响。从异常染色体到DNA断裂，精子可以通过许多方式影响妊娠结果。

在胎儿出生后，精子带入的遗传物质也会对其成长发育产生重要作用。

比如，最近有研究表明，至少有10%到30%的自闭症患者会发生基因损伤的新生突变。在精子、卵子或受精过程中，都会自发地发生新的突变，当受精卵分裂时，突变会出现在每个细胞中。

而男性精子是这些突变的一个特别重要的来源。在同一个家族中，这种突变发生的几率在1%到3%之间，父亲受孕时的年龄越大，突变的数量越多。这为未来儿童的自闭症风险评估提供了依据。

另一个研究，则对8位自闭症患儿的父亲的精子进行了分析。目标是在每个人（孩子或父亲）的身上寻找包含不同基因的细胞，这种现象被称为嵌合现象，也就是说同一个人的身上携带两套或多套基因。嵌合现象可能会导致癫痫等严重疾病，也可能在体内保持沉默。

结果，研究人员在后代中发现了仅在父亲精子中匹配的变异体。他们据此确定，致病突变存在于多达15%的父亲的精子细胞中，而这些信息无法通过其他方式确定，如血液样本。

那是否所有的基因突变都会影响健康和发育呢？并不是。实际上，只有一小部分突变会导致基因紊乱，大多数突变对健康和发育没有影响。

而且，让人意想不到的是，有些突变实际上对人体有积极的影响。2019年曾报道一项关于老年痴呆症的重大发现，一名有极大阿尔茨海默病遗传风险的女士，因发生罕见的基因突变，成功逃脱了这一 “诅咒”，认知衰退延缓了30年。

人体还有很多奥秘等着我们去发现，数以万计的人类特征是由已知的基因密码决定的，而更多的是未知的。相信随着新密码的不断发现和破解，我们终有一天会探寻到生命的奥义。

参考文献

[1] Bo Xia et al., (2020), WidespreadTranscriptional Scanning inthe Testis Modulates Gene Evolution Rates, Cell,DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.12.015.

[2] CaseyA. Gifford et al., (2019) Oligogenic inheritance of ahuman heart diseaseinvolving a genetic modifier. Science. DOI:10.1126/science.aat5056.

[3] AkiraYokoyama et al. Age-related remodelling of oesophagealepithelia by mutatedcancer drivers. Nature, Published online: 02 January 2019,doi:10.1038/s41586-018-0811-x.

[4]Breuss, M.W., et al. (2020) Autism risk in offspring can beassessed throughquantification of male sperm mosaicism. NatureMedicine.doi.org/10.1038/s41591-019-0711-0.

[5] https://www.nature.com/articles/s41591-019-0611-3.

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原文章标题：怎样保证遗传稳定性？精子放了个大招

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