Nature Genetics丨论文导读——染色质重排、染色体破碎、线粒体DNA变化等

哈佛医学院Soumya Raychaudhuri 研究组发文题为Allele-specific expression changes dynamically during T cell activation in HLA and other autoimmune loci，利用高深度RNA-seq对健康个体在记忆T细胞激活过程中不同时间点的遗传调控效应进行了动态描述。了解基因变异在不同的T细胞生理状态下对基因表达的影响，对于揭开自身免疫的遗传机制至关重要。作者们在基因组中发现了广泛、动态的等位基因特异性表达，等位基因的平衡随着时间而改变，并且作者们在6个HLA基因中发现了普遍的动态调控作用。该研究表明，顺式调节元件的遗传变异对基因表达的影响依赖于淋巴细胞的激活状态，从而增加了免疫反应的个体间复杂性。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0579-4

斯坦福大学Michael P. Snyder 研究组发文题为Systematic identification of silencers in human cells，对人类细胞中的沉默子进行了系统性地研究。人类基因组中大部分并不编码蛋白质，大多数非编码区域主要包括一些控制基因表达的重要的调控区域。但是目前为止大部分的研究都集中在增强子等激活子的研究，但是对于沉默子方面还未见非常系统性地研究。作者Baofu Pang开发出了一个能够在全基因组范围能鉴定沉默子的方法，主要思路基于沉默子介导的caspase9的转录抑制。总的来说，该研究证明组织特异性的基因沉默是广泛存在于人类基因组之中的，对于人类生长发育以及体内基因表达的调控可能是非常关键的。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0578-5

美国杰克逊基因医学实验室Chia-Lin Wei实验室发文Chromatin interaction analyses elucidate the roles of PRC2-bound silencers in mouse development，通过染色质相互作用分析了与PRC2（Polycomb repressive complex 2）结合的沉默子在小鼠发育过程中的作用。继Nature Genetic本月中另外一篇系统性研究沉默子的文章之后，这篇文章主要是希望探究沉默子在正常发育过程中的作用。作者们通过对PRC2染色质相互作用进行分析后，发现PRC2会结合在一些沉默子区域。在小鼠中，如果将这些沉默子区域敲除的话，会导致其相互作用的基因转录的去抑制以及多发性发育表型的缺失，甚至导致胚胎致死。作者们的工作描述了沉默子的分子图谱及其相关的染色质结构，并提出了表观遗传沉默基因会被靶向再激活的可能性。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0581-x

德国海德堡欧洲分子生物学实验室Kyung-Min Noh研究组发文题为Lysine 4 of histone H3.3 is required for embryonic stem cell differentiation, histone enrichment at regulatory regions and transcription accuracy，发现组蛋白变体H3.3中H3.3K4而非H3.3K36上赖氨酸突变后可以有效破坏小鼠胚胎干细胞中的细胞分化并且导致基因表达的广泛改变。H3.3K4突变后调控的组蛋白修饰改变并且基因表达相关的增强子活性也发生改变。而H3.3K36的突变则没有改变H3.3的放置（Deposition）。总的来说，作者们的研究发现H3K4组蛋白修饰对于核小体放置、组蛋白的周转以及染色质重塑结合调控是必须的。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0586-5

伦敦大学学院癌症研究所Charles Swanton和 Nicholas McGranahan研究组发文题为Interplay between whole-genome doubling and the accumulation of deleterious alterations in cancer evolution，对全基因加倍（Whole-genome doubling，WGD）现象进行研究。全基因组加倍现象指的是整套染色体复制的现象，这种现象是肿瘤细胞基因组的常见特点。全基因组加倍与肿瘤细胞多样性、癌症基因组加速进化以及预后较差等结果息息相关。作者们发现，在肺鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌中，全基因组加倍现象富集。而且全基因加倍现象会倾向于不可逆的变化以及对体细胞存在持续性毒害作用，从而使得全基因加倍现象在癌症进化过程中高频率发生。对于癌症细胞全基因组加倍现象的研究有助于对新的抑癌基因的鉴定以及对已知的癌症基因进行更深地了解。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0584-7

美国德克萨斯大学P. Andrew Futreal研究组结合PCAWG联盟发文题为Disruption of chromatin folding domains by somatic genomic rearrangements in human cancer，对人类癌症中体细胞基因组重排引起的染色质折叠结构域的破坏进行了总体的整理和评估。染色质折叠成为连续的结构将线状的DNA组织起来，有着相同拓扑相关结构域的基因被证明有相似的表达模式以及组蛋白修饰图谱，而且拓扑相关结构域边缘部分对于维持结构稳定具有非常关键的作用。而且，已经有很多证据表明人类癌症细胞中拓扑相关结构域的破坏。但是目前为止，关于人类癌症中拓扑结构域改变频率等还没有一个全面的分析。作者们利用多个数据库对多种不同肿瘤的上千样品的全基因组数据进行了整合，揭开了人类癌症细胞中拓扑结构域发生改变的特点。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-019-0564-y

西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学Jose M. C. Tubio研究组结合PCAWG联盟发文题为Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition，根据全基因组泛癌分析确定了由LINE-1逆转录转座所促进的驱动重排。大约一半的癌症有逆转录转座子的体细胞整合的现象。为了对其在肿瘤发生过程中的作用进行解析，作者们PCAWG相聚框架内分析了来自38个组织学癌症亚型的2954个癌症基因组的体细胞逆转录的模式和机制。该工作阐明了LINE-1逆转录在重建癌症基因组中的相关作用，对人类肿瘤的治疗方案发展方面具有潜在的意义。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-019-0562-0

英国剑桥大学Peter J. Park研究组结合PCAWG联盟共同发文Comprehensive analysis of chromothripsis in 2,658 human cancers using whole-genome sequencing，通过全基因测序技术对2,658人类癌症细胞中染色体破碎现象进行了全面分析。作者们通过分析发现，染色体破碎现象在癌症中普遍存在，在某些癌症中的发生频率超过50%。该文章对于癌症染色体破碎现象以及频率等特点进行分析，揭开了染色体破碎现象对于驱动人类癌症基因组进化的关键作用。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-019-0576-7

美国德克萨斯大学Han Liang 研究组、英国桑格研究院Peter J. Campbell 研究组以及韩国成均馆大学Keunchil Park研究组结合PCAWG联盟发文题为Comprehensive molecular characterization of mitochondrial genomes in human cancers，对人类癌症中线粒体基因组特点进行了全面分析。线粒体是重要的供应能量的细胞器，在癌症的发生发展过程起着非常重要的作用。通过PCAWG联盟，作者们对其收集到的线粒体基因组和相关RNA测序数据进行了多维度的整合和分析。作者们发现癌细胞中频繁地出现线粒体DNA体细胞核转移现象，其中一些会破坏治疗靶基因。该研究为将线粒体生物学转化为临床应用奠定了大数据方面的参考基础。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-019-0557-x