Science：神操作！用人工蛋白质做逻辑门电路，把细胞变成计算机！

当地时间 4 月 2 日，华盛顿大学生物化学教授、蛋白质从头设计泰斗 David Baker 所领导的研究团队在 Science 杂志上发表论文称，他们制造出了具有分子逻辑门功能的人造蛋白质。

这些“智能”蛋白质，就像电路中的电子元件一样，可以用作设计“生物电路”并对复杂的系统行为进行编程控制，比如在细胞内控制基因的开启和关闭。

研究人员通过“智能”蛋白质，设计出了类似于集成电路中的 AND、OR、NAND、NOR、XNOR、NOT 逻辑门，由于所使用的组件是超稳定蛋白质，因此不需要额外的细胞机制，这些逻辑门可以在细胞内外的各种条件下发挥作用。

在这项研究中，研究人员还在无细胞提取物、酵母细胞、T 细胞中对这些逻辑门功能进行了验证，成功实现对人类 T 细胞内基因表达的调控，有望在未来提高癌症细胞治疗 CAR-T 疗法的持久性和安全性。

“生物工程师以前曾用 DNA、RNA 和修饰过的天然蛋白质制造出逻辑门，但这些都不理想。我们的逻辑门由全新设计的蛋白质制成，更加模块化和通用化，可广泛应用于生物医学领域。”论文通讯作者、华盛顿大学医学院生物化学教授、蛋白质设计研究所所长 David Baker 说。

值得一提的是，David Baker 近几年一直被认为是诺奖热门人选。而他的学生，在华盛顿大学进行博士后研究的陈子博，也是当今科学界最为出色的青年才俊之一。

陈子博在博士研究生期间，在蛋白质设计界的泰斗 David Baker 博士和 Frank DiMaio 博士的指导下，开始从头设计可编程且模块化相互作用的蛋白质。

2019 年，28 岁的陈子博因其设计了可编程并且模块化的人工蛋白质，获得《科学》杂志和 SciLifeLab 颁发的 2019 年度青年科学家奖，每年全球获此殊荣的仅有四人！同年，陈子博还被评选为《麻省理工科技评论》中国区“35 岁以下科技创新 35 人”。

作为本篇论文的第一作者，陈子博表示，“整个阿波罗 11 号制导计算机都是由电子或非门（NOR）构成的。我们成功地制造了以蛋白质为基础的 NOR 门，虽然它们不像 NASA 的制导计算机那样复杂，但却是从零开始设计复杂生物电路的关键一步。”

无论是电子器件还是生物部件，逻辑门都能以预定的方式感知和响应信号。其中最简单的“与门”，是在一个输入和另一个输入同时存在时才产生输出。例如，在键盘上键入时，按下 Shift 键和 a 键将产生大写字母 A。

由生物部件制成的逻辑门，旨在将这种控制过程引入生物工程系统。在活细胞内运作恰当的逻辑门程序，比如当满足两种不同分子的存在——或者一种存在而不是另一种存在时——可以使细胞产生特定的输出，例如激活或抑制一个基因。

众所周知，蛋白质是组成人体一切细胞、组织的重要成分，也是一切生命系统的物质基础，密切参与着从触发免疫反应到大脑思考的每一个生理过程。如果把基因比作构成生命的 0 和 1，那么蛋白质就是构成生命的程序代码。

在繁杂的细胞信号通路和行为决策过程中，蛋白质与蛋白质的相互作用至关重要，因此，控制蛋白质与蛋白质的相互作用，一直是设计生物电路的核心挑战。

不过，以往创造生物逻辑电路的努力，往往集中在 DNA、转录或 RNA 水平的控制上。虽然近年来通过重连天然信号通路，已经诞生了以蛋白质为基础的生物电路，然而由于这些方法可依赖的组件有限，这也限制了该生物电路的模块化和可扩展性。

含有蛋白质“和门”的细胞概念图，这些逻辑门被设计用来检测多种信号，当信号满足条件时细胞会发出荧光

陈子博等人报告的逻辑门系统设计，利用了蛋白质从头设计的优势。所谓蛋白质从头设计，就是依赖于蛋白质结构的测定和分子模型的建立，按照蛋白质结构与功能的关系，综合运用各学科的技术手段，人工设计比天然蛋白质性能更优越的新型蛋白质。

如果基于蛋白质设计逻辑门电路，调节任意蛋白质与蛋白质的相互作用，将能够为细胞内外基于蛋白质的控制系统打开大门，实现像计算机编程一样，在分子水平上控制生命，对未来的药物设计和合成生物学有重大意义。

David Baker 实验室此前通过蛋白质从头设计，已经实现数千种不同蛋白质的设计，它们呈现出科学家们预测的形状，而且与自然界中发现的蛋白质有很大不同。蛋白质从头设计技术的发展，也带来了深刻的科学进步——蛋白质可以由人而不是自然界设计。

David Bake

“我们现在可以从头开始创造蛋白质，从而实现我们想要的。”David Baker 博士曾说道。

因此，通过人工设计的“智能”蛋白质，研究人员可以构建更复杂的蛋白质逻辑门电路。理论上，任何可以被蛋白质相互作用调节的功能，都可以置于蛋白质逻辑门的控制之下。

基于蛋白质的多种逻辑门电路

而且这种基于蛋白质的生物电路，和计算机电路一样具有模块化、可扩展性、可组合性等优点。研究人员认为，控制元件的模块化和协同性，再加上从头设计无限数量蛋白质成分的能力，也使得在广泛的生物功能上设计复杂的蛋白质翻译后控制逻辑成为可能。

电路中的“和门”与蛋白质“和门”

此外，研究人员通过设计的蛋白质逻辑门电路，成功调节细胞中控制T细胞衰竭相关基因表达的蛋白质。

工程化 T 细胞疗法（CAR-T）被认为是当前最有前途的癌症治疗方式，但其对实体肿瘤的治疗效果在一定程度上受到T细胞衰竭的限制，也就是说，经过基因改造的 T 细胞，只能战斗一定的时间。

“被编程为更长寿的 T 细胞，对病人来说意味着更有效的个性化治疗。”陈子博说。

细胞编程时代

我们当前所使用的计算机，都是用芯片等材料组装的物理机器。近些年来，随着基因技术和分子生物学的发展，生物工程师们企图通过细胞编程，让细胞变成有一台台“活”的计算机，并诞生了一个全新领域——合成生物学。

在合成生物学中，科学家们模仿电器工程的概念，提出了“生物组件”，即模块化、可编程的 DNA、RNA 片段或蛋白质。通过不同生物组件的组装，就可以像计算机的程序一样，实现对细胞功能的调控、修改和创造。因此，合成生物学的目标，就是利用计算机工作原理，将细胞作为硬件，基因作为软件，来组装出人工全新生命体。

如果将 1953 年 DNA 双螺旋结构的发现称为第一次生物科技革命，因为这一发现使生命科学研究进入到分子遗传学和分子生物学时代，那么 2003 年人类基因组测序的成功，则标志着第二次生物科技革命的到来，从那时起，我们能够大规模地“读取”遗传信息，生命科学研究也进入组学和系统生物学时代。

而合成生物学在系统生物学的基础上，结合工程学理念，采用基因合成、编辑、网络调控等新技术，来改变已有的生命体，甚至创造新的生命体，这将使人类对生命本质的认识发生质的改变，因此，合成生物学也被称为第三次生物科技革命。

正如陈子博所说，“科学家的使命是让世界变得更好（make it a better world）。”从人工设计蛋白质，到用这些蛋白质来设计细胞功能，以实现编程生命，陈子博等人正在创造出以前不曾有过的、可以造福人类的全新技术。而且陈子博认为，从头设计蛋白可以实现很多方面的应用，只是现在还被我们的想象力所限制。

参考资料：
https://science.sciencemag.org/content/368/6486/78

https://www.ipd.uw.edu/2020/04/de-novo-design-of-protein-logic-gates/
https://www.discovermagazine.com/technology/meet-the-biochemist-engineering-proteins-from-scratch

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