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吡啶并[1,2-a]苯并咪唑是药物化学中的重要结构片段，存在于众多生物活性分子中（Figure 1）。目前，通过N-苯基吡啶-2-胺的环化构建吡啶并[1,2-a]苯并咪唑及其衍生物是最直接有效的方法。2010年，通过铜催化N-苯基吡啶-2-胺的环化构建吡啶并[1,2-a]苯并咪唑的方法首次被报道（Scheme 1A）；随后，研究人员发现I2和有机高价碘试剂作为氧化剂可以有效诱导该过程（Scheme 1B）。然而，上述方法需要化学计量的氧化剂，并且催化剂单一。因此，需要开发一种温和、有效且无需外部氧化剂的方法来构建吡啶并[1,2-a]苯并咪唑。
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（图片来源：ACS Catal.）
电化学阳极氧化是一种有效且环保的合成策略，并在有机合成中得到了广泛发展。最近，Ackermann、徐海超、梅天胜和雷爱文等人开发了多种电氧化过渡金属催化体系，为构建重要的化学键（例如C-C、C-O、C-P等）提供了有效途径。在上述研究中，其他过渡金属如Rh、Ru、Co、Pd等同样有效。然而，过渡金属催化的电氧化C-H活化研究相对较少。近日，武汉大学雷爱文课题组开发了一种钯催化的电氧化C-H环胺化反应，用于合成吡啶并[1,2-a]苯并咪唑，该成果发表于近期ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.0c00103）。
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（图片来源：ACS Catal.）
首先，作者以N-(对甲苯基)吡啶-2-胺作为模型底物优化了反应条件（Table 1）。当用5 mol% Pd(PPh3)2(OAc)2作为催化剂并用2 eq. LiClO4作为电解质时，在2 mA恒定电流和室温下，可以92%的分离收率得到2a。当用5 mol% Pd(OAc)2与10 mol% PPh3或5 mol% Pd(PPh3)4时，收率较低；用n-Bu4NPF6和NH4OAc代替LiClO4导致收率降低，表明电解质对于反应至关重要。此外，CH3CN和HCOOH混合溶剂效果最佳，电极材料对反应也有很大影响。恒定电流增高或降低均导致产物收率降低。对照实验证明，催化剂和电均是不可缺少的。
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（图片来源：ACS Catal.）
确定最佳反应条件后，作者考察了该反应的底物范围（Table 2）。对于苯环上含取代基的底物，取代基为较强给电子基团时收率极高，取代基为较弱给电子基团时收率中等。邻、间和对位含两个不同取代基时，可以得到两种异构体的混合物且收率接近；然而对于2g，未发现此现象。取代基为吸电子基团时，导致底物的反应性降低；对位含苯基取代基的底物表现出中等收率。此外，作者还研究了吡啶的范围：可以耐受给电子基，三氟甲基的收率很差。通过对底物范围的研究表明，富电子底物的反应一般优于缺电子底物，表明钯催化的亲电金属化-去质子化过程参与其中。
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（图片来源：ACS Catal.）
此外，该反应进行批量放大后仍然表现出良好的收率。将1a室温反应48 h后，可以46%的收率得到2a（Scheme 2）。竞争实验显示，富电子的芳基底物比缺电子的芳基底物更易进行反应（Scheme 3），表明该反应可能涉及亲电金属化过程。
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（图片来源：ACS Catal.）
最后，作者通过N-(对甲苯基)吡啶-2-胺的循环伏安实验进一步研究了其反应机理（Figure 2）。作者观察到两个明显的Pd(PPh3)4氧化峰（1.36 V和1.75 V），其中1.36V处峰可能是Pd(0)引起的；此外，还观察到N-(对甲苯基)吡啶-2-胺的两个氧化峰（1.53 V和1.83 V）。Pd(PPh3)4的氧化峰比N-(对甲苯基)吡啶-2-胺的氧化峰低，表明Pd(0)可能在1a之前被氧化。然而，N-(对甲苯基)吡啶-2-胺的两个氧化峰保持不变。考虑到已报道的钯催化机理，并结合上述实验结果，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 4）：首先，Pd(II)与底物1配位，然后在X-（X=OAc or HCOO）辅助下进行两步亲电去质子化形成Pd-芳基化络合物3；接着，3经还原消除得到目标产物4和Pd(0)；最后，Pd(0)被阳极氧化回收Pd(II)。
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（图片来源：ACS Catal.）
雷爱文课题组开发了一种电氧化钯催化的C-H环胺化方法，用于合成吡啶并[1,2-a]苯并咪唑，该方法操作简单、绿色环保、条件温和，避免了外部氧化剂和添加剂的使用。初步的机理研究表明，Pd(II)可能会诱导底物转化生成Pd(0)，其可能在阳极上被氧化。此外，该电氧化钯催化的C-H/X-H（X=N、O、P、S等）活化具有潜在的应用价值，可以用于钯催化的热反应以实现其温和、绿色和可持续性。![]()
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