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人类基因组包含超过30亿个碱基对，其中大约75%会转录，然而，只有不到2%的序列会编码蛋白质，超过98%的区域都是非编码区域。长非编码RNA 是一类广泛转录但不翻译产生功能性蛋白质的核糖核酸大分子。越来越多的研究表明它们在基因表达调控过程中发挥着重要功能。注：本文中长非编码RNA包括lncRNA和circRNA。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲研究组长期从事长非编码RNA生物学研究，发表了一系列长非编码RNA重要研究成果，其中更是包括4篇 Cell 论文。本文将依次介绍陈玲玲团队的这4篇 Cell 论文。2014年9月18日，中科院-马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究员在 Cell 杂志发表了题为：Complementary Sequence-Mediated Exon Circularization 的研究论文。![]()
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该论文首次阐明了互补序列对外显子来源环形RNA产生的调节机制，揭示了哺乳动物转录后调控的复杂性和多样性。
研究团队利用特殊核酸酶对富集环形RNA，结合新的计算分析软件，在人胚胎干细胞H9中发现近万条环形RNA，证明内含子RNA互补序列介导的外显子环化现象。不同区域间互补序列的竞争性配对，可以选择性地产生线形RNA或是环形RNA。人类基因组内含子区域蕴涵大量互补序列，这些互补序列选择配对和动态调控使同一基因可产生多种环形RNA，这种现象被称为可变环化。这一系列发现为深入研究外显子环化、可变环化和剪接调控机制奠定了重要基础。
2、lncRNA
2017年5月4日，陈玲玲团队在 Cell 杂志发表了题为：SLERT Regulates DDX21 Rings Associated with Pol I Transcription 的研究论文。![]()
该成果揭示了细胞核仁里长非编码RNA SLERT 在RNA聚合酶I转录过程中的重要功能和作用机制，这是首次在人类细胞中发现可以调控RNA聚合酶转录的长非编码RNA。此外，该成果还一并阐释了此RNA与众不同的新功能，拓展了长非编码RNA的作用机制。2019年4月25日，陈玲玲团队与中科院-马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究员以及上海交通大学医学院附属仁济医院沈南研究员合作在 Cell 杂志上发表了题为：Structure and degradation of circular RNAs regulate PKR activation in innate immunity 的研究论文。![]()
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该研究首次阐述了环状RNA在细胞受病毒感染时的降解机制，及其通过形成分子内双链结构结合天然免疫因子参与抗病毒免疫的重要新功能，并揭示环形RNA低表达与自身免疫性病——系统性红斑狼疮(SLE)密切相关。该工作为环状RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基础，并为自身免疫病的临床诊断和治疗提供了新思路。4、lncRNA
2020年4月6日，陈玲玲团队在 Cell 杂志发表题为：Distinct processing of lncRNAs contributes to non-conserved functions in stem cells 的研究论文。
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该研究首次发现长非编码RNA在不同物种来源干细胞中的特异性加工是其发生适应性功能变化的重要机制，为深入理解长非编码RNA的功能及进化提供了新思路。
这项最新研究通过分离人、鼠胚胎干细胞细胞核和细胞质来源的RNA结合高通量测序分析，首次发现人、鼠胚胎干细胞中长非编码RNA的加工及亚细胞定位存在显著差异。序列及基因组位置保守的长非编码RNA在人胚胎干细胞中更多的定位在细胞质内，而在鼠胚胎干细胞中则更多的滞留在细胞核内。值得一提的是，多个定位在人胚胎干细胞细胞质中的长非编码RNA参与维持人干细胞自我更新，而相应的基因组位置保守的长非编码RNA则更趋向于定位在鼠胚胎干细胞核内，对干细胞维持没有明显作用。这些长非编码RNA在不同物种来源的干细胞内的亚细胞定位的不同，提示它们在人、鼠的胚胎干细胞中可能具有不同的加工方式和生物学功能。研究详细解析了其中一个新型的长非编码RNA —— FAST在维持人胚胎干细胞自我更新的分子机制。FAST是基因组位置保守的长非编码RNA，在胚胎干细胞中特异高表达。在人、猴来源的胚胎干细胞hFAST定位在细胞质内，维持胚胎干细胞的自我更新。机制研究表明，在人胚胎干细胞中，细胞质定位的hFAST结合β-TrCP蛋白，使β-TrCP不能降解重要信号通路WNT中关键蛋白β-catenin，从而维持WNT信号通路持续激活和干细胞的自我更新。在鼠源胚胎干细胞中，mFast定位在细胞核内，不能结合β-TrCP，也不影响WNT信号通路和干细胞多能性。为了进一步探究长非编码RNA在不同物种间加工定位差异的分子机制，研究人员结合生物信息学分析预测和实验验证筛选到了调控它们不同定位的关键因子PPIE。在鼠胚胎干细胞中，PPIE蛋白高表达并抑制长非编码RNA (包括mFast) 的剪接加工而使其滞留在细胞核内；在人胚胎干细胞中，PPIE蛋白低表达，使得更多的长非编码RNA被剪接加工并得以运输到细胞质内发挥功能；而在猴胚胎干细胞中PPIE蛋白的表达、FAST以及其它长非编码RNA在细胞内的定位和功能则更趋向于人胚胎干细胞。该工作首次发现非保守的RNA加工和定位在长非编码RNA发挥功能过程中具有重要作用，从而提示长非编码RNA的姿态万千可能是物种特异性的调控和适应的一个重要机理。原文链接：
https://www.cell.com/cell/supplemental/S0092-8674(14)01111-8#%20
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30424-5
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30347-2
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30268-3
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