精神疾病的神经环路研究

来源：求是风采

项目简介

发现了参与抑郁，成瘾和恐惧等精神疾病的新的神经环路和分子机制，为相关精神疾病的诊断和治疗提供了新的思路。

  Discovered new neural circuits and molecular mechanisms involved in mental illnesses such as depression, fear and addiction, providing new ideas for the diagnosis and treatment of related mental illnesses.

研究团队

左起：余小丹，沈晨杰，付佳毓，王浩，

李晓明，李春悦，郑迪

项目负责人长期从事分子筛的合成与多相催化研究，曾获得了全国百篇优秀博士论文奖，入选2010年教育部新世纪优秀人才计划，荣获2011年度“中国化学会青年化学奖”，2012年获得国家自然科学基金优秀青年科学基金和浙江省自然科学基金杰出青年科学基金，2014年入选省“151人才工程”第一层次人员。目前为中国化学会分子筛专业委员会委员，中国材料研究学会纳米材料与器件分会理事。

科学解读

图1. 小鼠脑内杏仁核区域胆囊收缩素

和大麻素受体共表达情况

 杏仁核位于掌管情绪的边缘系统中，在大脑深处，因形状酷似杏仁而得名。近些年来，临床研究表明抑郁症患者脑中杏仁核体积增大，并且当抑郁症患者面对负性情绪刺激时，他们的杏仁核也被显著激活，提示杏仁核可能参与抑郁症的发病过程。大脑杏仁核存在感知“愉悦”和“厌恶”的两条神经环路。在实验中，表现出抑郁行为的小鼠，其杏仁核“厌恶”环路的突触活动显著增强。而抑制“厌恶”神经环路的活动则可有效克服抑郁症状。李晓明团队的研究揭示了大麻素受体在这条环路中的重要角色。出现抑郁症状的小鼠“厌恶”环路上的大麻素受体表达显著降低。如果利用病毒敲降正常小鼠“厌恶”环路中的大麻素受体，这些小鼠也更容易表现出抑郁行为。更重要的是，该团队发现外源性地给予人工合成的大麻可以逆转抑郁样行为。

 吗啡，是一种阿片类物质，在鸦片中的平均含量约为10%。吸食吗啡后会产生和鸦片相似的欣快感，但吗啡比鸦片更容易成瘾。联合国毒品和犯罪问题办公室最新发布的2018年《世界毒品报告》显示，阿片类药物在毒品中造成的伤害最大，致死人数占吸毒死亡人数的76%，阿片类药物等处方药物的非医疗使用正成为全球公共卫生和执法的主要威胁。另一方面，吗啡也是临床上最有效的镇痛剂之一，但长期服用会产生耐受性，降低吗啡的镇痛效果，并且会使机体对吗啡产生心理以及躯体的依赖性，这些副作用的存在，大大限制了吗啡的临床应用。为了更好发挥吗啡的镇痛作用，减少和阻断吗啡成瘾的危害，就必须对吗啡的作用机制进行更深入的研究。

 李晓明教授团队研究发现，大脑中的腹侧被盖区到中缝背核存在两条平行的抑制性神经通路。一条是从腹侧被盖区的头端到中缝背核的抑制性神经元，另一条是从腹侧被盖区的尾端到中缝背核的五羟色胺能神经元。在大脑中，神经通路指脑某个区域的一群神经元到另一区域的神经元的连接通路，这些通路的激活和抑制是大脑发挥功能的一种方式。他们进一步发现，前一条通路特异地参与吗啡成瘾，激活它可以显著降低对吗啡的耐受和成瘾性，但不影响吗啡的镇痛效果。这些研究不仅帮助人们更好地理解大脑中这两个脑区的解剖结构和功能，而且为治疗阿片类物质依赖提供了新的靶点，进一步为临床上吗啡镇痛的长期应用提供了可能。

图2. VTA与DRN之间微环路的模型示意图

 恐惧是一种当机体面临可能会对生存产生威胁性刺激时产生的情绪反应。对于生物体而言，面对危险性刺激产生迅速有效的应对是保障物种生存和延续的关键。在长期的进化过程中，面对不同的环境时，生物体往往会进化出适应性的行动策略。例如：当我们认为该危险刺激源是可以控制或者躲避的时候，我们一般会倾向采取主动防御策略，即逃跑行为（flight）。当该危险刺激源是无法控制或者躲避的时候，则更倾向采用被动防御策略，如冻结行为（freezing）。那么，动物面临恐惧性环境时究竟是如何作决策的呢？

为了解决这一科学问题，李晓明教授课题组研究发现了一条由丘脑网状核介导的从皮层至丘脑的新神经环路，参与调控动物恐惧性逃避行为。该研究在恐惧性逃避行为和相关的精神疾病，如创伤后应激障碍（PTSD）发病的环路机制方面有着概念性的突破，为该领域的研究开辟了新的方向。