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酮的α-烷基化反应是一个基本的C-C键形成过程。一般地,它是通过高度亲核的碱金属烯醇盐来实现的,这种烯醇盐是通过相应的酮脱质子而产生的,它可以通过SN2路径与卤代烷反应。这种双电子、负离子的策略在合成中得到了广泛的应用。然而,它也带来了一些化学选择性问题,因为金属烯醇盐的强碱性和亲核性限制了官能团的适用范围(Fig. 1a)。硅基烯醇醚是稳定且温和的烯醇化物,易于合成和处理,可作为强碱性金属烯醇盐的替代品,因而备受追捧,被广泛应用于亲核加成化学(Aldol、Michael和Mannich型反应)。但是,它们的亲核性差,不适合通过SN2路径与卤代烷进行烷基化反应。因此,需要有效的策略来产生卤代烷衍生自由基(Fig. 1b )。
近日,西班牙加泰罗尼亚化学研究所Paolo Melchiorre课题组报道了一种独特的光催化自由基生成策略,并使用硅基烯醇醚完成了酮的α-烷基化(Fig. 1c)。该成果作为对Professor Dieter Enders的纪念文章发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.201915814)。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
首先,作者以市售氯乙腈(2a)和苯乙酮衍生的硅基烯醇醚(1)进行烷基化反应(Table 1)。当使用三甲硅基衍生物(1a)时,反应以良好的产率生成产物(3a)以及痕量的硅基衍生物(4)。使用不同的硅基保护基,包括叔丁基二甲基硅基(TBS)和三异丙基硅基(TIPS),反应选择性地生成O-硅基化加合物(4)。考虑到硅基烯醇醚的成本和反应的效率,作者继续使用TBS衍生物(1b)进行研究。向反应混合物中加水可以直接得到以酮(3a)为主的产物。然而,由于该水解步骤并非对所有硅基烯醇醚都有效,作者用三氟乙酸或四丁基氟化铵(TBAF)处理粗混合物,这定量实现了(4)完全转化为目标产物(3a)。控制实验证实烷基化反应在没有光照或催化剂A的情况下不能进行。自由基清除剂的存在完全抑制了反应,并且检测到氰甲基-TEMPO加合物的痕迹。
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接着,作者考察了氯乙腈(2a)产生的亲电自由基与芳香酮衍生的硅基烯醇醚的反应范围。芳环上具有不同的电子(4a-e)或空间构型(4e,4f)的各种取代基可以很容易地适应该反应。重要的是,容易氧化的杂环底物(4l-m)或含氮杂环(4n-p)底物能够耐受该条件。另外,环状和非环硅基烯醇醚也可用于这一自由基烷基化过程,从而产生相应的脂肪族酮(5a-5g)。最后,O-O和N-O硅基烯酮缩醛也是合适的底物,并以较高的产率(6a-6g)合成了相应的α-烷基化酯和酰胺。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
虽然已有催化对映选择性的有效方法,但它们仅限于离子化学。酮与自由基的直接不对称α-烷基化反应仍然是一个挑战。为了全面利用该反应的合成优势,作者使用这一策略来实现对酮类化合物底物有立体选择性催化(Fig. 3)。
该反应的自由基生成策略的氧化还原中性性质意味着催化剂A和手性胺催化剂B可以共存。催化剂A有效地活化了氯化物(2a)后生成自由基,而B与7缩合后形成手性烯胺,其容易捕获自由基,从而实现环酮(7)的对映选择性自由基α-烷基化反应(Fig. 3)。这一策略提供了相应的α-氰基烷基化产物(8a-h)。
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