合成生物学快讯2020年第4期：合成生物学对生物贸易、获取和惠益分享的潜在影响

编者按：

生物贸易（BioTrade）是在符合环境、社会和经济可持续性的标准下（即生物贸易原则及标准，BT P&C），涉及当地（物种和生态系统）生物多样性的商品和服务的收集、生产、转化和商业化。生物贸易的前提是以生物多样性为基础的产品，在符合公平、公正和可持续性原则基础上，为当地生计提供坚实的基础，尊重传统习俗、价值观、生物多样性保存和可持续利用。此外，需要区分符合BT P&C的生物贸易与更广泛的生物多样性产品贸易之间的区别，并不是所有生物资源的商业应用都可持续。生物贸易应用于多个领域，例如个人护理、制药（植物药）、食品、时尚、观赏植物、手工艺品、纺织品和天然纤维织物、可持续旅游以及以林业为基础的碳信用（carbon credit）活动。

从2012年开始，《生物多样性》（CBD）缔约方会议一直在研究生物多样性保护和可持续利用相关的合成生物学议题。第十二次缔约方会议上成立了合成生物学技术专家组（AHTEG-SB），认为合成生物学是“整合了科学、技术和工程学的当代生物技术新维度，用于促进和加速对基因材料、生物体和生物系统的理解、设计、重新设计、制造和/或修饰”。第十四次缔约方会议后，赋予了AHTEG-SB新都任务，包括汇总现有知识分析其潜在正面和负面影响，需考虑合成生物学近期及未来应用对人类健康、文化和社会经济的影响，特别是对当地居民和社区生物多样性价值的影响。

近年来，利用生物技术生产香料和香水正在迅速发展。这种趋势背后的主要经济驱动力是“希望建立与基于大规模有机化学合成经典方法相比，对环境无害的可靠、经济上可盈利的生产系统。”第二个重要的驱动因素是欧盟和美国通过立法，允许通过活生物体产生的化合物标记为“天然”而非人工制品。下面以甜菊糖苷为例，介绍天然来源产品与合成生物学生物体来源成分相互竞争的应用案例研究。

甜菊是菊科植物家族的一员。在甜菊属的230种植物中，只有rebaudiana和phlebophylla产生甜菊糖苷。传统的甜菊应用方法用热水提取全叶粉，叶粉中含有包括甜菊糖苷在内的多种生化化合物。纯甜菊糖苷现在是世界范围内应用的主要商业产品。与合成甜味剂（如乙酰磺胺K、阿斯巴甜、糖精和三氯蔗糖）相比，是低热量、高强度的甜味剂（比糖甜度高250-300倍）。甜菊糖苷作为甜味剂、糖替代品和膳食补充剂的全球需求迅速增加。

从种植的甜叶菊中提取甜菊糖苷是当前甜味剂市场发展最迅速的领域，可用于“数百种食品和饮料，包括谷类、茶、果汁、脱脂牛奶、酸奶和碳酸饮料”。这种作物主要由亚洲和拉丁美洲的小农户种植（超过80%来自中国，其原产国巴拉圭仅占3%）。通过化学和物理工艺进行糖苷提取，其中一些工艺环节对环境不友好，终产物会残留有毒物质。有些国家的国家级指南中禁止在标签上将这些纯化的甜菊糖苷标为“甜菊”或“天然的”，因为这会误导消费者（例如，德国、瑞士和奥地利）。

在美国，甜菊叶和粗甜菊提取物不是公认安全（GRAS）的物质，美国食品和药品管理局（FDA）未批准其作为食品使用，它们属于美国进口的警报物质，入境时发现将被扣押，除非“产品被标记为膳食补充剂或仅作为膳食补充剂产业所需的膳食成分”。2017年之前，欧盟认为甜菊叶属于第258/97号新型食品法规范畴，禁止此类产品进入欧盟市场，除非它们通过欧盟科学委员会的安全评估并得到欧盟委员会批准。此后，欧盟修改了部分规定，将甜菊叶提取物作为甜味剂或香料应用批准适用于茶、草药和水果饮品。2011年以后，基于欧洲食品安全局的安全评估，甜菊糖苷作为食品添加剂在欧洲被批准。

目前已有几家公司开发了用于甜菊糖苷生产的合成生物学途径。例如，Evolva开发了甜菊糖苷的生物合成途径（Rebaudioside B和Rebaudioside M），与Cargill公司合作，以EverSweet^TM品牌推出。2016年，Cargill向FDA提交了“从表达甜菊糖苷生物合成途径的酿酒酵母中提取甜菊糖苷方法”的GRAS豁免申请，FDA回应称“甜菊糖苷在特定用途中隶属于GRAS”。Cargill与Royal DSM合作开发生产线，成立Avansya合资企业扩大生产。Amyris也在销售品牌名称为No Compromise^TM的合成生物学甜菊糖苷产品。为了实现商业化，Amyris加入了拥有多米诺糖和C&H糖品牌及C&H Sugar的ASR集团，集团将甜味剂销售给巴西市场的零售商。生产方面，Amyris已经与巴西蔗糖生产商Raizen建立生产合作关系。

食品标签

合成生物学产品的标签就其对生物贸易的影响而言是重要问题。首要问题是合成生物产品是否可以因为其在活生物体中生产而被认为是天然成分。在美国和欧洲，合成生物学产品可以贴上“天然”成分标签，但是这不一定符合消费者认知。正如2014年《消费者报告》的调查所示，消费者普遍误解了“天然”的含义，“大约有2/3的消费者认为这个词表示不含人工成分、杀虫剂或GMO的食品。”

在美国，FDA的监管任务之一是防止食品标签内容误导消费者。FDA解释的“天然”一词意为“不含或添加任何人工或合成成分（包括任何来源的色素），或不希望产品中出现的物质”。2015年，FDA就食品“天然”一词的定义征求公众意见，包括转基因食品或含有基因工程产物成分的产品。到目前为止，FDA尚且没有就这个问题、政策调整或行政决定发表声明，但是其指南文件指出“不反对不含色素添加剂、人造香料或合成物质的天然产品使用这个概念。”2018年末，美国农业部公布了2016年签署、具有法律效力的国家生物工程食品公开标准（NBFDS）。NBFDS取代了州和地方基因工程标签要求，督促农业市场服务部为生物工程学食品制定强制性的国家标准，要求在美国进行食品零售的食品制造商、进口商，以及一些美国零售商公开来自可能经过生物工程改造的食物及成分。该规范将生物工程食品定义为任何“含有经过体外重组DNA技术改造的遗传物质，这种修饰无法通过常规育种获取或在自然界中发现，并且不含任何无法检测的基因改造材料。含量少到无法检测的基因修饰材料不需要标注”。由于合成生物学产品不属于生物工程食品定义范围，也不在生物工程食品列表中，因此不受NBFDS标签要求的影响。

在欧盟，如果食品含有转基因生物，或含有转基因生物产生的成分，必须在标签上注明。不过，在微生物辅助下通过基因修饰生产的食品（例如合成生物学产品）不需要进行标注。欧盟对调味品“天然”标签的管控比美国更严格。只有调味品“采用适当的物理、酶或微生物工艺从植物、动物或微生物材料中提取，以原始状态或经过加工，通过一种或多种传统的食品制备工艺获取，才能称为‘天然’……天然调味品对应的是自然中存在并被发掘的物质”。合成生物学成分对应自然中存在并被发掘的物质，采用微生物工艺从植物组分中获取。这表明它们可以根据法规贴上天然调味品的标签。

化妆品

在美国，根据《联邦食品、药品和化妆品法案》，化妆品及组分（颜色添加剂除外）不需要获FDA上市前批准。不过《联邦食品、药品和化妆品法案》授权FDA 监管州际贸易中假冒或商标错误化妆品的销售。尽管FDA不进行化妆品的上市前批准，但“可以加强对市场上不合法产品的管理，或制裁违法的企业或个人”。美国联邦贸易委员会已经发布了多项针对企业的行政投诉（并达成和解），这些企业在产品含有合成组分的情况下声称其产品“100%天然”或“完全天然”，但是这些行政决策是否包括含“天然”合成生物学组分的化妆品还不太清楚。

欧盟的个人护理和化妆品行业没有统一“天然”概念定义。唯一的要求是标签必须真实且不含误导信息。委员会655/2013号条例要求化妆品应符合下列通用标准：1）合法合规；2）真实；3）证据支持；4）诚实；5）公平；6）知情决策（informed decision-making）。通用的标准不用于定义或限定能够用于化妆品声称的措辞，而是传达的信息必须符合通用标准且与支持声称的文件一致。法规中体现了与合成生物学产品相关的几个方面。例如，关于“真实性”标准，“如果在产品上声明包含特定组分，那么该组分应该确实存在”。关于“知情决策”，“对普通终端用户来说，声称内容应该清晰易懂……应包含可以让普通终端用户做出明智选择的信息……营销宣传应考虑到目标受众的能力。对目标受众来说，营销宣传应该清晰、准确、相关、易于理解”。

自愿认证

由于缺乏对“天然”声称的监管指导，出现了许多第三方食品和化妆品行业认证机构，它们都有自己对“天然”的要求。

非GMO认证：非转基因项目实行自愿认证，旨在“保护和建立非GMO产品来源、教育消费者、提供可供选择、已确认的非GMO产品”。该认证最初只针对食品，但是目前已经扩展到其他产品，例如个人护理和化妆品。在组分分类方面，非GMO标准表明“如果是基因修饰的直接产物，那么下述组分不被认可：1）列在组分表中的已完成零售的食品；或2）位于原料公开列表上、无零售标签的产品：……合成生物学产品（合成生物学）”。

COSMOS（化妆品有机标准）：是欧洲范围内的有机和天然化妆品自愿标准。标准3.0版于2019年生效。该标准涉及合成生物学产品相关内容，称“禁止GMO或GMO衍生物作为主要原料或组分。基因修饰原材料或组分的污染必须不超过该原材料或组分的0.9%，如果偶然发生或技术上不能避免，仅能超过可靠检测限的0.1%”。标准将衍生物定义为“任何来自于GMO或由GMO制造的物质，无论转基因生物是该物质的来源或转基因生物与该物质必要转化工艺的最后一步直接相关”。此外，“采用化学工艺加工农产品组分的制造商……可以使用来源于培养物或发酵和其他非转基因生物技术的组分，但培养物必须仅使用来自于天然植物或微生物原料的物质，不使用GMO或其衍生物”。COSMOS标准中的这些规定很明确地旨在排除合成生物学产品或工艺在化妆品中的应用。

NATURE（国际天然和有机化妆品协会）：一个非盈利组织，致力于为全球消费者利益推动和保护天然及有机化妆品。根据NATURE标准制定了三项认证：1）天然化妆品；2）含有有机成分的天然化妆品；3）有机化妆品。NATURE标准禁止使用包含合成生物学产品的GMO。具体地说，“终产品、原料以及使用的酶和微生物必须符合欧盟生态法规（834/2007号法规）标准。该要求也适用于法规未涵盖的物质（例如非有机认证组分、非食品或饲料物质）”。标准允许使用非转基因修饰的微生物，例如“酶和微生物反应也只允许采用自然来源的微生物或酶，终产物与天然来源产物完全相同”。为了明确禁止使用合成生物学产品，在天然组分来源部分，标准表明“禁止使用重组微生物……可正当应用的重组酶除外”。

合成生物学可能对ABS同时具有正面和负面影响。从正面角度看，合成生物学依赖于遗传资源，可以通过基于事先知情同意（PIC）和双方同意条款（MAT）进行ABS交易。这可能会为遗传资源提供附加值并使提供国和社区以货币和或非货币方式的惠益分享。尽管对生物技术领域来说，数字序列信息（DSI）变得越来越重要，“天然产品及其衍生物仍然是发掘新型生物活性化合物的重要资源。它们代表了新化学实体的重要部分，同时也在合成化合物开发途径和药物靶点识别中发挥重要作用”。然而，感兴趣的化合物往往在原始来源中含量较低，合成生物学可以在发展中国家以这些天然产物为基础，发展生物经济。利用合成生物学增加植物天然产物的产量、降低作物对病原体敏感性，或开发满足当地需求的全新产品。许多发展中国家拥有丰富的自然资源，在适当支持下，这些资源可以被引入生物技术企业。几个发展中国家正在“制定合成生物学、生物产业化、未来生物经济相关的国家战略，包括许多新兴市场，例如南非、巴西和墨西哥”。

然而，合成生物学也会给ABS带来负面影响。例如“ABS规避工具”或“数字盗用”工具。例如，美国国家生物技术信息（NCBI）的BLAST“有助于在其他生物中发现相同序列（通过使用公开访问互联网数据库中的序列信息）。学术界和公司现在可以很容易地“获取上传到互联网的遗传密码，并通过DNA合成器重新创建、修改从而生成新的物质，甚至可能是新生物体，同时没有任何有意义的方法来追踪作为该成果基础的遗传信息起源。” 因此，人们担心BLAST及类似软件可能会用于规避ABS，为了达到该目的，研究人员可以在有ABS规则的国家确定感兴趣的序列，然后在ABS管理较为宽松或者没有ABS规则的国家所具有的物种中寻找这些序列。公开遗传起源、来源和/或遗传资源的合法来源可以帮助解决这个问题，但是确定遗传信息的来源依然存在挑战，特别是在私营部门。

合成生物学领域正在发展，政府需要跟上新进展的步伐，从而评估其对生物贸易的影响。有必要评估合成生物学产品和工艺对谋生方式、生产消费模式的影响并开发创新业务模型。合成生物学给不同的价值链造成的影响不同，因此“需要逐个评估合成生物学应用的潜在效益和负面影响，在基于证据的推理与前瞻性情景之间保持合理平衡”。必须指出的是“当前及可预见的未来合成生物学应用潜在效益和潜在负面影响评估需要在多个发展阶段进行，从早期或活跃的理论研究领域到上市阶段。因此，与这些应用相关的潜在效益和负面影响的时间框架可能会有很大不同”。

政府需要积极主动地告知市场变化中供应链参与者并解决可能的流离失所问题，这可能包括在不断变化的市场和/或向新型生物贸易价值链过渡的过程中向生产者提供帮助。这与BT P&C标准3.3条款一致，即“生物贸易组织致力于促进本地社区、其他经济行为体及市场的互动，在提供必要机会的同时促进此类市场准入信息的最大程度应用”。

消费者对合成生物学产品的反应，无论是积极或消极，对产品在市场上的成功并潜在替换和取代天然产品来说，都具有重要意义。消费者目前对“食品组分、食品技术、食品成分术语缺乏足够认识，市场的声称不利于消费者评估产品或组分是否为‘天然’”。监管机构有义务确保制造商对合成生物学组分进行了明确标识，使消费者能够自己选择是否购买天然来源的产品或含有合成生物学组分的产品。

目前，为了将合成生物学产品从生物贸易产品中划分出来，政府和价值链参与者应关注促进天然来源生物贸易产品及其对可持续发展的交叉利益，实现2030年可持续发展议程和可持续发展目标（SDG）（例如生物多样性保护、碳效益，就业、减贫、性别福利）。消费者越来越愿意购买天然来源、可持续生产、可以提供多种社会经济效益的产品。生物贸易参与者应利用这一趋势。一种方法是通过自愿认证计划（如COSMOS，NATURE、非-GMO、有机）。

最后，BT P&C可能会考虑其规定涉及某些隶属于合成生物学范围内的特定类型技术和产品。这可能包括建立与特定合成生物学技术以及生物资源的可持续利用为基础，保护生物多样性与社会经济发展的产品相关的特定要求或考量。这与当前（含蓄地）禁止在生物贸易产品中使用GMO的方法一起，关注来自本地生物多样性的产品和服务。

建议

①当市场上出现了合成生物学替代品时，提供国可能需要评估其对国家重要价值链的社会经济影响，从而确定其对工作和生活的潜在影响。

②如果工作和生计面临重大风险，提供国可以协助生产者向不同生物贸易价值链转化，使其偏离现有价值链，从而防止影响生计和生物多样性。

③考虑生物贸易背景下，定义“天然产品”或“来源于天然生物多样性的商品和服务”的必要性和潜在影响。这将是一项具有挑战性的工作，最好由国家决策者和标准制定机构决定。

④考虑如何采用生物贸易原则和标准来处理隶属于合成生物学范畴的特定类型技术或产品。这可能包括以下问题：广泛的方法是否可取，或者基于可持续性标准的个案方法是否适当。

⑤考虑在生物贸易产品中采用逐案（case-by-case）方法处理转基因/合成生物学生物体来源产品是否合适，已证实它们比天然衍生的同类产品更具可持续性（例如，隶属于CITES贸易禁令、在国际自然保护联盟红色名单上的物种）。

⑥如果采用逐案方法，考虑开发从CITES列举的物种中提取组分的可追溯机制，用于证明它们采用合成生物学工艺，而不是直接源于这些物种。