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手性对映体纯烯丙醇是有机合成中的重要合成砌块。虽然已有多种高对映选择性合成仲烯丙基醇的方法，但叔烯丙醇的催化不对称合成鲜有报道。环状叔烯丙醇主要由炔酮通过串联加成/环化实现对映选择性合成；对于非环产物，主要通过乙烯基金属试剂与酮的不对称加成进行合成（Scheme 1a）。然而，其立体化学选择性受限于底物，并且需要高催化剂负载量和大量乙烯基金属试剂。2011年，Tambar等人首次报道了催化不对称[2,3]-Meisenheimer重排反应（Scheme 1b）。烯丙基N-氧化物的[2,3]-Meisenheimer重排是构建手性对映体纯烯丙醇的替代方法。近期，德国斯图加特大学René Peters课题组利用基于平面手性二茂铁的双环钯作为催化剂，通过含三取代烯烃N-氧化物的[2,3]-Meisenheimer重排实现了叔烯丙醇衍生物的不对称合成（Scheme 1c），该成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202001725）。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者选择含三取代烯烃的烯丙胺1a作为模型底物（Table 1）。在-20 ℃下，1a经m-CPBA氧化得到N-氧化物2a，其经AgOAc（5 mol%）活化的[FIP-Cl]2（2.5 mol%）处理后，再经Cl/AcO交换得到3a（产率86%；ee=72%）。由[PPFIP-Cl]2和[PPFOP-Cl]2生成的相应含五苯基二茂铁的催化剂是烯丙基亚氨酸酯和氨基甲酸酯进行[3,3]-重排的优良预催化剂，但表现出较差的活性和对映选择性。然而，用AgOAc活化的C2-对称双环钯[FBIP-Cl]2以及混合双核钯/铂环[FBIPP-Cl]2均表现出高对映选择性和产率。随后，作者对[FBIP-Cl]2进行进一步优化，发现未活化的[FBIP-Cl]2也表现出良好的催化活性。除了可以减少活化步骤外，未活化的[FBIP-Cl]2还具有相同的对映选择性，并且在低催化剂负载量下仍表现出良好的催化活性。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者考察了该反应的底物范围（Table 2）。除线性烷基外，反应也可以耐受α-支链烷基部分。此外，反应还具有很强的官能团耐受性（包括相当敏感的官能团），包括可烯醇化的醛基、未保护的醇、硅醚、亲电性甲苯磺酸酯、可烯醇化的酯、碳酸苄酯、苄基醚、环氧化物和烯烃部分等均可表现出良好的产率和对映选择性。另外，作者发现该反应具有立体特异性，从而可以通过底物获得高对映选择性，其中残基RE和RZ显示出类似的空间需求。此外，该反应类型并不限于基于二苄胺的N-氧化物，还适用于二乙胺基部分。然而，当钯催化重排开始后，底物2o更倾向于热重排，并且新制备的2o已含有少量外消旋重排产物（1.7%）。另外，该方法在具有芳香烯烃取代基的底物的对映选择性方面也有一定的用途：当RE=Ph＆RZ=Me时，ee值达到74%；而RE=Me＆RZ=Ph时，ee值仅为42%。为了证明其实用性，作者还用(Z)-2m进行了放大实验，并以82%的产率分离得到522.0 mg产物3m（ee=88%）。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了考察反应是否通过分子内重排形成产物，作者进行了交叉实验。当用钯环催化剂处理烯丙基N-氧化物2b/2o（1:1）混合物时（Scheme 2），反应以良好且相似的产率得到两种预期产物，而通过1H-NMR未检测到交叉产物。因此，反应过程最可能是分子内重排。
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作者通过1HNMR光谱对ca.60%的转化率进行监测，发现转化率与时间呈近似线性关系，表明对N-氧化物2a为零阶依赖。因此，可能出现底物饱和，并且可能是底物二配位的结果，其中烯烃和N-氧化物均与一个或两个金属中心键合。这种高配位亲和力也可以解释为什么通常几乎无活性的氯桥联二聚体[FBIP-Cl]2可以用作催化剂而无需通过银盐活化。此外，该线性关系表明产物抑制是可忽略的。在反应过程中，作者还进行了质谱研究（ESI）。10 h后，具有精确质量的钯环被检测到，其质量适合于一个或两个底物分子的配位，在反应5 min后即可检测到，这与底物饱和情况相符。然而，1H-NMR过于复杂不能确定静止状态的精确结构。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明对映体纯重排产物是合成叔烯丙醇的有用前体，立体异构体3n和3o的环氧通过还原开环及后续N-O键裂解得到二醇5和(ent)-5（Scheme 3）。此外，作者利用3k和3l制备得到单苄基保护的二醇4k（74%）和4l（94%）。作者利用同样的方法将模型反应中制备的产物3a转化为4a，通过与报道的旋光数据比较来确定绝对构型。对比3a和4a的ee值，发现N-O键的裂解发生极少的外消旋化。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结语：
René Peters课题组报道了通过基于二茂铁的双环钯催化剂[FBIP-Cl]2催化的不对称Meisenheimer重排立体选择性构建非环叔烯丙醇的有效方法。该方法不需要活化催化剂和额外添加剂，只需较低的催化剂负载量，并且反应条件温和甚至可以耐受高反应性的官能团。
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