妙用串联反应实现不饱和醇的α-烷基化学术资讯

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C-C键的形成是有机合成的基础，也是有机化学中一直的难题。发展新类型、高效的C-C键形成的方法，一直是有机化学家的目标。近日，李朝军课题组成功利用了钌催化的串联反应策略，以烯丙醇和远位不饱和醇为羰基等当体，通过腙作为碳负试剂的格氏加成反应，实现了醇α-位的C-C键构筑。

烯烃异构化反应的研究近几年来被越来越多的研究。通过烯烃的异构化反应，可以实现官能团和反应位点的迁移从而实现官能团的转化以及远端的官能化反应。烯丙醇就是烯烃异构化的其中一类底物，烯丙醇异构化也被证明为合成羰基化合物的一种方法。

众所周知，在合成化学中，羰基化合物，尤其是醛，虽然有很高的反应活性，但是官能团耐受性差，多数难于保存。而烯丙醇，官能团兼容性好，易保存，反应温和，能够很好地弥补羰基化合物的这些缺陷。因此，如果可用烯丙醇作为羰基等当体去实现一些转化，将会大大提高羰基化合物反应的应用价值。

李朝军课题组长期致力于绿色、经济、可持续发展反应的研究。近年来，他们成功改造Wolff-Kishner反应，将腙类化合物发展为无卤素、经济的碳负试剂，成功实现了一系列与碳亲核试剂有关的加成以及偶联反应。根据其之前报道，钌（II）配合物在较温和的条件下，就能够很高效的实现对羰基的1,2-加成反应。与此同时，钌（II）配合物也是烯丙醇异构化的良好催化剂。

因而，他们提出用钌（II）配合物为催化剂，直接以烯丙醇和腙作为起始原料，通过烯丙醇的异构化得到羰基中间体，继而腙对羰基加成，实现烯丙醇的还原α-烷基化。通过一系列的配体，温度等条件筛选和考察，该转化被成功实现。
底物适应性方面，该反应适应性极广，对于亲电试剂，一级烯丙醇和二级烯丙醇都能够很好的反应，高烯丙醇以及远端双键的醇，也能够高效地反应，但需要更高的温度。亲核试剂方面，芳基醛的腙反应活性相对较高，而烷基腙，在Ru(II)和双膦配体的体系中，没有反应活性，但是若使用PCP pincer配体，它们在常温下就能够表现较高的活性和反应效率。

Scheme 1
对串联反应的妙用，可谓是该反应的一大亮点。对该反应的进一步研究发现，以钌（II）作催化剂时，被催化的串联反应的两个子反应，反应活性都比单独反应时要高效 (Scheme 1)。根据已有报道，钌催化烯丙基异构化的过程一般都需要100 ℃左右的高温，而该反应对大多数底物只需要40 ℃甚至更低就可完成；腙对羰基的1,2-加成中，对于醛的反应，在之前的报道中由于其高反应活性，并不是很高效，会得到相当比例的副产物，而该反应中，对于一级醇（醛的等当体）最终产物的收率多数在70%左右的高收率。

这样的结果是由于：高效的1,2-加成反应拉动了活性相对较低的烯烃异构化过程，而较温和的烯烃异构化过程，限制了羰基（醛）中间体的浓度，从而抑制了腙对羰基1,2-加成过程中的副反应的活性，使总反应效率更高。

也就是说，烯烃异构化和腙的1,2-加成，在该串联反应中，通过反应活性的差异形成互补式的促进，实现了在温和条件下的高效转化。该种利用子反应不同的反应活性相互优化的现象，在串联反应中还有更多的例子有待发现，未来也期待被应用在更多反应当中，从而发展出更多有意义，有挑战性的转化来进一步的丰富合成化学。
这一成果近期被发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。该论文的第一作者是加拿大麦吉尔大学的博士研究生李晨辰。

原文：Synergistic Relay Reactions to Achieve Redox-Neutral Α-Alkylations of Olefinic Alcohols with Ruthenium(II) CatalysisChen‐Chen Li, Jian Kan, Zihang Qiu, Jianbin Li, Leiyang Lv, Chao‐Jun LiAngew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4544-4549, DOI: 10.1002/anie.201915218

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