Cell综述深度解读！免疫细胞疗法的现状及未来展望！

T.Shen 生物谷

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世界卫生组织22日公布的最新数据显示，中国以外新冠确诊病例达到2386849例。

世卫组织每日疫情报告显示，截至欧洲中部时间22日10时（北京时间16时），中国以外新冠确诊病例较前一日增加73883例，达到2386849例；中国以外死亡病例较前一日增加6058例，达到164364例。

全球范围内，新冠确诊病例较前一日增加73920例，达到2471136例；死亡病例较前一日增加6058例，达到169006例。

日前，一篇发表在国际杂志Cell上题为“The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies”的综述文章中，来自斯坦福大学医学院等机构的研究人员论述了免疫细胞疗法在癌症、传染性疾病和自身免疫性疾病治疗上的应用现状，同时还讨论了在细胞工程学上克服当前障碍的进展等。

图片来源：Evan W. Weber, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.001

细胞作为治疗性制剂的变革潜力在20世纪中叶的时候被科学家们首次认识到，当时研究人员发现，当出现创伤、手术和一些医学状况时，输注红细胞会明显改善患者的治疗和预后，随后血小板的输注和骨髓移植也显著提高了血液系统疾病患者的存活率。

近代，随着免疫学、分子生物学和病毒学研究领域的进展，以及细胞制造和基因工程技术的进步，研究人员对免疫细胞疗法的开发产生了极大的兴趣，其中T细胞疗法被认为是该类疗法中最先进的。

过继转移性肿瘤浸润T细胞和表达能识别肿瘤抗原的重组T细胞受体的T细胞在某些实体瘤中的反应率让人印象非常深刻，而且嵌合抗原受体修饰的T细胞在治疗对所有标准制剂耐受的B细胞恶性肿瘤中也展现出了巨大潜力，病毒特异性的毒性T淋巴细胞（CTLs）也能够潜在控制免疫力低下宿主机体中的某些病毒感染。

这一领域的成功使得免疫细胞疗法从研究机构所进行的小规模研究扩展到了全球性的商业应用，免疫生物学和合成生物学的持续发展、基因工程和基因编辑在临床级别的快速发展也使得免疫细胞疗法在未来几十年内会给人类健康带来巨大的影响。

治疗癌症的T细胞疗法：过继转移性的肿瘤浸润淋巴细胞

20世纪80年代和90年代进行的研究表明，通过输注体外扩增的自体肿瘤浸润T细胞（TILs）外加重组人类白介素-2（rhIL-2），或能使得25%-50%的转移性恶性黑色素瘤患者经历长期的疾病缓解，这些令人印象深刻的结果具有开创性的意义。

其能为人类肿瘤特异性T细胞介导的免疫力提供无可辩驳的证据，同时还能为作为T细胞识别癌症基础的新型抗原提供分子定义；其它研究则表明，淋巴细胞减少所诱导的平衡性细胞因子水平的升高在支持过继转移T细胞扩展过程中扮演关键角色。

这就表明，淋巴剔除疗法或许是治疗癌症的有效过继T细胞策略中的关键组分，尽管TIL疗法在肿瘤学中的总体临床效应非常有限，部分是因为从非黑色素瘤癌症患者体内产生的生物活性的TILs或许并不充足，但在个别转移性结直肠癌或乳腺癌患者治疗中，通过输注富含病人特异性新抗原的TILs后，研究人员也观察到了非常有潜力的结果。

治疗感染性疾病的T细胞疗法：病毒特异性的T细胞疗法

20世纪90年代早期，临床研究人员观察到，一些接受异体造血干细胞移植后出现白血病复发的部分患者在输注来自供体的T细胞后，疾病会得到缓解，这些研究结果最终为T细胞介导的抗白血病效应及其治疗无法控制的病毒性感染提供了令人信服的证据，这种情况并不常见。

在患有严重免疫抑制的患者中，异体病毒特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）会诱发机体对EB病毒感染及相关淋巴瘤等疾病产生较高的反应率，尽管研究人员使用了最小的MHC匹配的产品，但对移植物抵御宿主疾病似乎证据有限。

作用效力取决于异体细胞有限的排斥反应，因为受体没有免疫活性，而移植物抗宿主疾病（GVHD）的缺失或许是由于CTL产品中并没有原始T细胞的有限活性所致。

如今，病毒特异性的CTLs已经可以用来治疗多种病毒感染了，其能够涵盖绝大多数HLA等位基因，因此，大多数患者都可能会获得合适的产品，而私人投资也会寻求这种疗法的商业化，这产品的成功也提高了研究人员利用病毒特异性的CTLs来靶向作用病毒相关癌症的前景，比如EBV、乙肝病毒和其它病毒感染等。

然而，由于病毒相关癌症的患者仍然会保留足够的机体免疫力来拒绝异体细胞产品，因此研究人员重点还要关注采用过继性转移的异体病毒特异性CTLs或对遗传工程化修饰的病毒活性TCRs，因此，这或许与前面所讨论地利用非病毒导向的T细胞癌症疗法或许并不相同。

图片来源：Evan W. Weber, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.001

治疗免疫性疾病和其它疾病的T细胞疗法

最近，研究人员通过创新性地利用效应CAR T细胞来治疗自身免疫性疾病，开发出了嵌合自体抗体受体（CAARs），CAARs类似于典型的CARs，不同之处在于其胞外抗原结合结构域能靶向作用自我反应性B细胞的受体，研究人员利用寻常型天疱疮小鼠模型进行研究，其自我反应性B细胞能靶向作用介导皮肤损伤的桥粒芯蛋白（desmogleins），携带桥粒芯蛋白3胞外结构域且能表达CAAR的T细胞能够特异性靶向作用致病性B细胞，从而达到治愈疾病的目的。

这项研究结果表明，CAR T细胞能够用于B细胞所介导的自身免疫性疾病（特殊的自体抗原能够被很好地定义）的治疗中，比如类风湿性关节炎和红斑狼疮等。

在最近的一项研究报告中，研究人员利用CAR T细胞靶向作用成纤维细胞活性蛋白（FAP），从而来预防纤维变性诱导的心肌病蛋白尿模型的纤维化表现；纤维化被诱导了4周时间，而CAR T细胞则在诱导刺激后的1周给药，CAR T细胞能浸润到心脏中，并诱导对反应性成纤维细胞的杀伤作用，并减少纤维化，最终改善心脏功能。

研究人员在12周的时间内并未观察到明显的毒性事件，这或许就反映了在炎性心肌组织成纤维细胞中表达的FAP和正常组织成纤维细胞中表达的低水平的FAP之间存在一个治疗窗口。

这种时间依赖和抗原依赖的治疗窗口能够在人类纤维性疾病中被识别还有待于进一步观察，但这项研究阐明了CAR T细胞在治疗多种人类疾病中的潜力，同时其也会使未来研究的一个重要领域。

如今，免疫细胞疗法是一种快速发展的治疗性手段，其已经在某些B细胞恶性肿瘤的治疗中凸显出了变革性的作用，未来其将会在癌症和其它疾病的治疗中发挥越来越大的作用；20世纪80年代和90年代进行的开创性工作确立了免疫疗法和基因工程的基本原理。

目前这一原理正在被用来工程化改善人类免疫细胞使其成为活性药物，FDA批准的CAR T细胞疗法在治疗B细胞恶性肿瘤方面已经取得了显著的进展，但将其转化为治疗实体瘤或许还会面临一些挑战，而且这些治疗性药物对其它疾病的疗效也较为有限。

利用基因剔除、转录因子异位过表达、多种特异性结合物等复杂生物工程技术，或许最终能够开发出下一代的免疫细胞疗法来改善人类多种疾病的治疗。

参考资料：

Evan W. Weber, Marcela V. Maus, Crystal L. Mackall. The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies, Cell, 2 April 2020, Pages 46-62, doi:10.1016/j.cell.2020.03.001

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