Sci Trans Med丨河南大学研究团队发现心梗救治新靶点——死亡检查点Trail蛋白
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责编 | 酶美
当前,缺血性心脏病是世界范围内导致人口死亡的首要原因,其中急性心肌梗死
(Acute myocardial infarction, AMI)
是关键致死因素。在我国,随着医药卫生事业的发展,越来越多的急性心肌梗死患者接受溶栓或PCI
(经皮冠状动脉介入)
治疗,但仍存在两大问题亟待解决。一是时间窗口短—冠状动脉堵塞后缺血区心肌细胞以每小时20%的速度死亡,而能在120分钟的黄金救治期内完成PCI手术的病人少之又少,均因各种原因被耽搁。二是再灌注损伤—即使血管开通,也会引起“二次伤害”—心肌缺血再灌注损伤,在一定程度上加剧心肌损伤,后期很多病人发展为心力衰竭。
针对上述两大问题,河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室
马远方
教授团队经过十余年潜心研究,
研发出一种新型抗体融合蛋白—sDR5-Fc,通过阻断肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
(TRAIL)
发挥心脏保护作用
。
4月22日,相关成果以
“Blocking the death checkpoint protein TRAIL improves cardiac function after myocardial infarction in monkeys, pigs, and rats ”
为题,在
Science Translational Medicine
杂志在线发表。
为了验证sDR5-Fc融合蛋白的心脏保护效果,研究人员利用了包括非人灵长类在内的多物种动物模型。
大量动物实验结果显示,sDR5-Fc可减少大鼠心肌梗死面积41%,减少小型猪心肌梗死面积67%,减少恒河猴心肌梗死面积76%。
图1. sDR5-Fc对大鼠、猪及恒河猴心肌保护作用
另外,该融合蛋白还可显著提高心梗后期心功能,防止心衰发生。
图2. sDR5-Fc大鼠及恒河猴长效试验结果
急性心梗发生后,在最短时间内进行救治至关重要,时间就是心肌,时间就是生命。当前我国治疗指南规定的黄金救治期为120分钟。研究发现, sDR5-Fc单次静脉用药可延长恒河猴心梗模型黄金救治期120分钟(
最新研究结果可以延长180分钟)
。
如果药物研发成功,心梗黄金救治期将会延长至300分钟,许多急性心梗病人将会获得开通血管及PCI的机会。
图3. sDR5-Fc延长黄金救治期
当AMI发生后,缺血区细胞会因缺血缺氧发生损伤乃至凋亡、坏死,释放大量的危险相关模式分子
(Danger-associated molecular patterns,DAMP)
。这些DAMP不仅可直接作用于受损的心肌细胞诱导其凋亡,而且可募集并活化炎性细胞,产生大量促炎细胞因子,加重心肌细胞凋亡。研究人员发现,sDR5-Fc一方面可直接阻断心梗后心肌细胞凋亡;另一方面,可同时抑制缺血区炎症反应,减轻缺血区心肌细胞损伤,改善心功能。
图4. RAIL作为心梗治疗新靶点
该研究提出,
TRAIL可能是心梗治疗的全新靶点,可据此进行新药研发。而sDR5-Fc融合蛋白也极有可能成为延长急性心梗黄金救治期、挽救患者生命、改善生活质量的特效药、必备药。
河南大学为第一作者单位和第一通讯作者单位。实验室
王耀辉
副教授为论文第一作者,
张海龙、王志增、魏寅祥
博士为共同第一作者;河南大学
马远方
教授和宾夕法尼亚大学
陈有海
教授为论文共同通讯作者。
原文链接:
https://stm.sciencemag.org/content/12/540/eaaw3172/tab-pdf
制版人:琪酱
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