【研究】新生儿缺氧缺血性脑病后亚低温时代管理新思考
以下文章来源于中华围产医学杂志 ，作者王来栓 程国强等
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新生儿HIE的病理生理过程与成人脑卒中有许多相似之处，即缺氧缺血后原发性损伤（细胞坏死为主）、继发性损伤（细胞凋亡为主）和第三阶段损伤（细胞异常修复为主），因而与成人脑卒中后溶栓治疗相似，HIE新生儿亚低温治疗也同样存在6 h治疗时间窗（继发性损伤阶段之前），但临床很难在这一时间窗内选择合适的HIE患儿进行亚低温治疗。亚低温治疗目前仅适用于中、重度HIE患儿[2]。所有亚低温治疗患儿的选择都应同时具备以下2个条件：（1）有缺氧缺血的实验室证据（脐动脉血气pH值≤7.0或生后1 h动脉血气pH值7.01~7.15）；（2）出现中、重度脑病的临床表现（尽管早期临床表现不典型）[12]。新生儿脑病的病因具有异质性，而临床表现却具有相似（一致）性，因此在个体患儿病史不清楚或在典型临床表现出现之前（通常在生后24 h或更长时间）确诊HIE或除外其他原因引起的脑病并实施亚低温治疗十分困难；且HIE是一不断演变的病理生理过程，是中枢神经系统受累后的临床综合征，目前缺乏特异性的诊断指标。鉴于此，临床上可以采取分阶段法（两步评估法）进行区分（图1）；第一阶段是在生后1 h内，根据病史、生后1 h内标准神经系统检查（standard neurologic examination, SNE）[13]、动脉血气分析、血常规、血糖、血压和振幅整合脑电图（amplitude integrated electroencephalogram, aEEG）表现、患儿监护人意见等初步区分为3类：适合亚低温治疗（中、重度HIE）、不适合亚低温治疗（无HIE）和不确定是否适合亚低温治疗（可能为轻度HIE）。第二阶段是生后第2~6小时，对第一阶段不确定是否适合亚低温治疗的患儿进一步动态观察，以明确是否适合亚低温治疗。该阶段除了参考第一阶段的实验室检查外，可以根据各医疗单位条件选择性进行SNE、aEEG/脑电图、头颅超声/CT/MRI、胸腹联合X射线检查，并根据患儿监护人意见综合评估，其中床旁实时动态aEEG监测已成为判断患儿是否适合亚低温治疗及判断亚低温治疗效果的重要参考指标，尤其在生后早期区分患儿是否适合亚低温治疗中具有重要参考价值。
即便如此，临床实践中许多患儿“部分满足HIE治疗标准”，是否可以实施亚低温治疗？如何实施亚低温治疗？此时患儿监护人的意愿非常重要，临床医生应与其密切有效沟通，共同决策。尽管目前还存在很多争议，但总的原则是：根据亚低温具有脑保护作用而高温（发热）加重脑损伤的事实[14]，在家属知情同意和密切监测亚低温治疗并发症的同时，可以对这些“不标准HIE”患儿实施标准亚低温治疗。
证据表明，对评估者进行针对SNE的培训可以最大限度地减少不同评估者间的差异。由于神经系统检查具有主观性，且在新生儿生后6 h内进行（亚低温治疗时间窗）可能受到分娩过程和/或产妇麻醉或镇痛药物的影响，也会受到HIE损伤严重程度、持续时间及机体自身代偿性抗损伤反应的影响，故神经系统检查最好分2个阶段进行[13]。第一阶段是被动观察（如评估患儿自发性活动、姿势、心率和呼吸等）；第二阶段是主动检查（评估患儿意识水平、吸吮反射、Moro反射和瞳孔反射等）。
临床评估时，在自主神经系统评估中，心动过缓是指心率＜100次/min，如果亚低温治疗已经启动，会出现窦性心动过缓，此时的心率评估结果无效。应注意，每项神经系统检查所代表的意义或权重是不一样的：如患儿出现周期性呼吸，无论是否伴有氧饱和度下降，都属中度HIE；需要气管插管辅助通气患儿属重度HIE；瞳孔反射不对称或无反应也为重度HIE。意识水平是区分中度和重度HIE的重要指标。不管神经系统检查结果为中度还是正常/轻度HIE，如果出现临床惊厥发作，则至少是中度HIE。
标准化的模拟培训示范教学是保障不同检查者神经系统检查结果一致的前提。同时，应逐步弱化Apgar评分对HIE诊断和预后的判断价值，除了客观影响因素（如麻醉、胎龄）较多外，个人经验差异导致的主观判断偏倚也起到非常重要的作用，尤其是其评分结果与病史及脐动脉血气等客观结果不一致时，更应引起注意。因此，针对每例危重患儿，应采取基于神经重症监护单元的多模态多学科神经系统整合评估，并充分征询患儿监护人的治疗意愿。
人体是恒温的，任何温度的异常波动（过高或过低）对机体（包括脑损伤）都是不利的，TTM现已成为神经疾病重症患儿（如新生儿重度HIE）标准的温度管理措施[14-15]。其目的是避免异常温度（低温或高温）的发生，从而使体温异常导致的继发性脑损伤最小化和改善神经发育结局。TTM包括治疗性亚低温、维持非亚低温治疗阶段的正常体温以及积极预防和治疗发热3个方面。为了达到TTM的目标，必须做好HIE早期的体温管理，避免发生体温过低（低温损伤）或过高（高温损伤）。
（一）影响HIE患儿TTM的因素
1.亚低温开始时间和转运期间的亚低温治疗：对于符合亚低温治疗条件的HIE患儿，采用标准的亚低温治疗方案：生后6 h内启动亚低温治疗，核心温度维持在33.5 ℃持续72 h，然后缓慢复温至正常温度，这也是目前最佳的治疗方案；而延长亚低温治疗开始时间（生后6~12 h或更长时间）、降低亚低温治疗幅度（33.5~32 ℃）或延长亚低温持续时间至96或120 h并不比标准亚低温治疗方案带来更大益处，甚至有更大的危害，同时亚低温副作用会明显增加[13]。同时，在转运过程中采取主动亚低温治疗（伺服温度控制的亚低温治疗仪）比转运中采用被动亚低温治疗（仅关闭转运暖箱被动降温）会带来更大的益处（温度稳定性更好），因此目前主张在转运过程中（亚低温治疗的6 h时间窗）实施主动亚低温治疗[16-21]，且应成为TTM和不具备实施亚低温治疗条件单位首要考虑的问题，这些均在最新的新生儿复苏指南中予以明确。对于符合亚低温治疗的HIE患儿，但没有实施亚低温治疗（无论什么原因），或不符合亚低温治疗条件而实施了亚低温治疗，在后亚低温时代可能都会带来一定的医疗和法律风险。临床应该积极创造条件实施亚低温治疗或第一时间转运至可以实施亚低温治疗的医院。
2.血糖异常与TTM：HIE可以影响患儿血糖代谢，而血糖的异常波动可能加重HIE患儿的脑损伤，二者互为因果。因而，TTM时维持正常的血糖代谢或稳定至关重要。CoolCap研究分析了低血糖（40 mg/dl，1 mg/dl=0.055 5 mmol/L）和高血糖（＞150 mg/dl）与HIE的关系。在234例HIE患儿中，121例患儿在治疗开始后最初12 h内血糖值异常，160例预后不良。在控制脑病、出生体重、Apgar评分、pH值和之后的干预措施等因素后，18个月时死亡或神经发育障碍在生后12 h内低血糖（81％）、高血糖（67％）或任何血糖紊乱（67％）的患儿中更多见，在正常血糖患儿中仅占48％[22]。因此，在新生儿HIE TTM过程中应尽可能维持正常血糖水平。至于亚低温治疗对于血糖的影响目前还缺乏相关的研究数据。理论上讲，亚低温作为应激因素会增加糖原的分解，可能会产生暂时性高血糖，而随着亚低温持续，组织细胞糖代谢率和利用率又会降低，最终结果可能取决于糖的供给和激素水平的相互调节。
3.惊厥发作与TTM：如同低血糖一样，惊厥和HIE也互为因果，控制惊厥对于TTM同样至关重要。美国国立儿童健康与人类发育研究所新生儿研究网络的随机对照试验显示，208例HIE新生儿中有127例在6 h内出现临床惊厥；在单变量分析中，18个月时的死亡或残疾与惊厥和重度HIE相关，尽管多变量分析并未显示惊厥对不良结局有影响，但总体结果显示亚低温治疗减少了惊厥发作的总负荷量[23-25]。在亚低温治疗期间，应考虑通过连续脑电图或aEEG连续监测脑电活动以发现惊厥电活动，并采取恰当的治疗，但目前缺乏治疗电惊厥发作益处的确凿证据，尤其是考虑到长时间或大剂量抗惊厥药物使用可能存在的潜在的对神经发育的不良影响。因而需要坚持基于脑电监测和个体化的用药原则。
（二）TTM加药物治疗对HIE的影响
TTM是HIE患儿亚低温治疗和温度管理的标准。除了亚低温治疗，HIE患儿往往接受其他的对症治疗，这些治疗药物是否对亚低温的脑保护作用产生影响，需要关注并进行动态监测。其次，可以加入潜在的神经保护剂从而增强亚低温的脑保护效果，称为亚低温叠加治疗。同样，叠加治疗对患儿神经系统和其他系统的影响也是需要引起特别注意的。
1.亚低温治疗新生儿HIE对生理学指标和药物代谢的影响：核心温度降低能够影响血流动力学状态、呼吸系统生理、水和电解质平衡以及凝血因子水平。而且，许多常用于新生儿窒息的药物药代动力学和药效学也受亚低温治疗影响[26-29]。为了保证亚低温治疗对新生儿的治疗作用，应密切关注患儿生理参数、实验室检查及药物剂量。
2.亚低温叠加治疗：限于亚低温治疗的局限性，亚低温治疗基础上叠加或序贯治疗已成为亚低温治疗新的研究方向。美国国立儿童健康与人类发育研究所正在进行的亚低温+高剂量促红细胞生成素[1 000 IU/（kg·d），连续5剂]治疗，初步显示是安全和有效的[30]。目前多中心的验证研究正在进行中，期待有更好的结果出现。
其他基于亚低温治疗基础之上的亚低温+神经保护剂还有很多研究，但目前大多处于小样本单中心的临床前期的试验阶段，尚未检索到明确优于单独亚低温治疗的报道，这也是HIE患儿在TTM优化管理或后亚低温治疗时代期待突破的。无论怎样，最终目标就是在原有亚低温治疗基础上，进一步提高中、重度HIE患儿生存率，改善远期预后。
中、重度HIE新生儿接受亚低温治疗的主要随机对照试验多关注其18或24月龄时的结局。美国国立儿童健康与人类发育研究所新生儿研究网络在6~7岁时评估了91％的试验参与者，主要结局指标是死亡或智商低于70分，而次要结局指标则以残疾为重点，结果显示亚低温组和对照组死亡或智商低于70分的发生率分别为47％（46/97）和62％（58/93）（RR=0.78，95%CI：0.61~1.01）；亚低温组病死率和死亡或脑性瘫痪比例明显降低；18月龄结局与儿童期结局密切相关，儿童期的认知结果表明，超过25％的6~7岁儿童低于正常智商，96％的存活脑性瘫痪儿童智商低于70分，无脑性瘫痪儿童中仅有9％智商低于70分，31％为70~84分[9]。故认知障碍仍是所有HIE新生儿的关注焦点。
HIE发病机制复杂，必须以HIE后的病理生理动态变化过程和预期的治疗结局为导向，采取更加规范的流程（最新新生儿复苏流程、标准亚低温治疗流程和HIE患儿出院后长期随访流程）指导下的HIE患儿全流程动态整合管理，才能达到最优化的治疗效果；而生后早期基于TTM的亚低温序贯治疗或叠加治疗或将成为HIE后亚低温治疗时代新的研究方向。
来源：中华围产医学杂志
作者：王来栓 程国强等