卢凯华教授：ONE ROS1, ONE LIFE—ROS1突变阳性晚期NSCLC序贯治疗优化

值此第26届全国肿瘤防治宣传周，抗癌路上，你我同心，【CACA肿瘤防治云讲堂】围绕“科技助力，规范诊治”这一主题特别策划系列学术活动。

活动特邀江苏省人民医院卢凯华教授直播讲解《ONE ROS1, ONE LIFE—ROS1突变阳性晚期NSCLC序贯治疗优化》，本场直播截至发稿前共有1.91万次观看，本期将以文字的形式进行分享。

ROS1阳性是NSCLC的一种独特分子亚型， NSCLC患者和细胞株中存在ROS1融合于2007年首次被发现。

2008年又发现ALK抑制剂TAE684和克唑替尼抑制ROS1融合NSCLC细胞株活性。

2012年证实克唑替尼对ROS1融合NSCLC有抗肿瘤活性，将ROS1阳性定义为特定亚型。

ROS1基因融合阳性在东亚人群NSCLC中发生率约2%~3%，与国外数据相近，在欧美人群NSCLC中发生率约1%~2%。

ROS1阳性NSCLC存在多种融合类型，随着研究探索，不断发现新的融合类型包括GOPC、LIMA1、MSN、CLTC、TPD52L1、TMEM106B、FAM135B、SLC6A17、ZCCHC8和CEP72等。

一项美国研究筛查了1073例肿瘤样本，ROS1阳性比例为1.7%。该研究观察到ROS1阳性NSCLC的临床特征，与ROS1阴性组相比，ROS1阳性组的患者明显更年轻，更多非吸烟患者，多数为腺癌且分期较晚。

2019年发表的一项中国研究纳入6606例经病理证实的NSCLC，ROS1阳性率为2.59%，研究发现年龄，吸烟状况，淋巴结分期是ROS1阳性的独立预测因素(P<0.05)。

调整吸烟因素后，性别和病理类型与ROS1融合状态无显著相关性。ROS1表达最高的年龄在55~60岁，而ROS1阴性人群则集中年龄在65~70岁之间。

ROS1阳性的患者比ROS1阴性患者更年轻。且随年龄的增长，ROS1阳性率呈下降趋势。

克唑替尼在ROS1阳性NSCLC患者中实现了治疗突破。

2014年《新英格兰医学杂志，NEJM》率先通过PROFILE 1001分析报道了克唑替尼对ROS1阳性NSCLC显著抗肿瘤活性的突破性研究成果。

2016年FDA扩大克唑替尼适应症，使之成为全球首个批准用于ROS1阳性NSCLC的靶向药物。

2017年克唑替尼成为迄今为止NMPA唯一批准用于ROS1阳性晚期NSCLC的靶向药物。

2018年首个规模最大的II期中日韩OO-1201研究再次公布了令人鼓舞的试验结果，在同年10月份，克唑替尼进入国家医保目录。

除此之外，克唑替尼同时具有ROS1激酶抑制活性的理论基础，相信未来将惠及更多患者。

2019年， PROFILE 1001（I期扩展队列）研究更新，纳入53例经FISH或RT-PCR检测获得ROS1阳性结果的晚期NSCLC患者，其中3例患者为进一步回顾性鉴定为ROS1阳性。

患者接受克唑替尼250 mg bid po，持续治疗28天为一个周期，以评估克唑替尼用于ROS1阳性晚期非小细胞肺癌治疗的安全性、药代动力学和治疗反应。

研究结果表明：克唑替尼用于ROS1阳性NSCLC，更新的ORR与初步分析结果一致，高达72%；中位缓解持续时间从17.6个月延长至24.7个月；中位PFS达19.3个月，与初步分析一致。

中位OS达51.4个月，为ROS1阳性NSCLC患者的OS提供新基准。同时，克唑替尼治疗耐受性良好，不良反应可管理。

另一项2019年发表的EUCROSS研究，是一项开放性、单臂多中心2期临床研究，35例入组的ROS1阳性NSCLC患者有34例接受治疗，方案为克唑替尼250mg bid，28天1周期。当地评估的ORR为主要终点。

研究结果表明：唑替尼用于ROS1阳性NSCLC患者，ORR高达70%，疾病控制率高，当地评估mPFS和缓解持续时间分别为20个月和19个月。中位OS未达到，12个月和24个月的OS率分别为83%和63%。

2018年，我国广东省人民医院吴一龙教授团队开展的OO12-01研究在线发表于《美国临床肿瘤学杂志》，该研究纳入127 例接受过三线及以上全身治疗的ROS1阳性晚期NSCLC 东亚患者。

结果显示，克唑替尼治疗的独立影像学评估ORR 为71.7%，且在接受不同治疗线数的患者中，ORR一致且临床疗效持久，中位缓解持续时间为19.7个月，中位PFS 为15.9个月。

这一临床研究的发表不仅再次确证了克唑替尼治疗ROS1 阳性NSCLC 患者的获益，同时也确立了ROS1阳性这一NSCLC新亚型，该研究是针对ROS1阳性NSCLC最大样本量的东亚人群研究。

2019ASCO上公布了一项克唑替尼对比化疗治疗ROS1重排NSCLC的中国研究。该研究回顾性分析了在上海胸科医院就诊的77例晚期ROS1阳性NSCLC患者，分别以克唑替尼或培美曲塞为基础的化疗方案为一线治疗。

结果显示：克唑替尼组ORR显著高于培美曲塞组（86.7% vs 44.7%，P＜0.001），DCR无显著差异（96.7% vs 85.1%，P=0.140）。克唑替尼组中位PFS显著更长，中位OS无显著差异。

2019《CSCO原发性肺癌诊疗指南》和2020《NCCN指南》，均推荐ROS1阳性晚期NSCLC一线首选克唑替尼治疗。

精准治疗是趋势，精准检测是基础。

2020《NCCN指南》推荐：ROS1应与EGFR、ALK同步检测。2018年发布更新的《CAP/IASLC/AMP肺癌分子检测指南》中，将分子标志物检测分为三类，强调必须检测：所有实验室应常规检测EGFR，ALK和ROS1；大的靶向测序Panel应包括BRAF, MET, HER2,KRAS和RET都应该检测；正在研究中的潜在分子标志物，目前不推荐临床常规检测。

2018年发布的中国《ROS1阳性NSCLC诊断病理专家共识》是适合我国国情的ROS1阳性NSCLC检测，建议首选CFDA批准的RT-PCR检测试剂盒，其次是经过验证的FISH检测平台。

目前，国家药品监督管理局（NMPA）批准的ROS1检测方法为PCR和NGS。

克唑替尼治疗ROS1阳性患者不可避免地会产生耐药，耐药原因就包含临床耐药和分子耐药。

临床耐药模式，如寡转移或仅中枢神经系统进展，可局部处理后继续使用克唑替尼。耐药后二次活检可帮助了解耐药机制更合理选择药物。

分子耐药主要分为二次突变或旁路激活。

二次突变即ROS-1激酶区突变，占50%~60%，发生在ROS1的激酶区，对ROS1耐药机制的研究还处于早期阶段。旁路激活如KIT突变、D816G，EGFR信号通路上调等。

不同ROS1 TKI对于已知的crizotinib耐药的ROS1突变的活性不同，一项结果提示劳拉替尼（或者Ceritinib）有可能成为克唑替尼治疗ROS1重排患者耐药后的另一选择，且可能对脑转移更为有效，形成“1+3”新治疗模式。

ROS1阳性是NSCLC的独特亚型，研究显示中国人群ROS1阳性率为2.59%。

克唑替尼是目前唯一经NMPA批准用于ROS1阳性NSCLC的靶向药物，PROFILE 1001研究新结果：克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者，中位PFS达19.3个月，目前中位OS达51.4个月；克唑替尼起始治疗中国ROS1阳性晚期NSCLC患者中位PFS达18.4个月，优于培美曲塞为基础的化疗方案；克唑替尼耐受性良好，不良反应可管理。

权威指南推荐：ROS1应与EGFR、ALK同步检测。克唑替尼耐药后可以考虑序贯三代药物劳拉替尼，形成“1+3”新治疗模式。

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