Nat Comm：潘秋卫团队鉴定并靶向LGR5肝癌干细胞学术资讯

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俗称“癌中之王”的肝癌主要由于长期慢性感染乙肝或丙肝病毒而引发。中国有超过一亿的乙肝和丙肝病毒感染者，因此每年全球约59%的肝癌新发病例发生在中国。肝炎病人通常经历长期的肝损伤，从而激活肝脏干细胞修复肝脏。在这一过程中，肝脏干细胞可积累大量有害的基因突变，存在转化为肝癌干细胞的极高风险。然而，对肝癌干细胞的鉴定，功能以及靶向治疗的研究目前尚欠缺。
近日，荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心潘秋卫课题组在Nature Communications发表了题为“LGR5 marks targetable tumor-initiating cells in mouse liver cancer”的研究论文。该研究在小鼠肝癌模型中鉴定了LGR5标记的肿瘤干细胞，并通过特异性靶向LGR5肿瘤干细胞证明了抗肝癌效果，同时可联合传统化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）进一步增强抗癌效果。

LGR5是多种上皮组织的干细胞标记物【1】。潘秋卫课题组在前期研究中发现正常小鼠的肝脏中不存在LGR5阳性细胞。急性或慢性肝损伤可诱导这类干细胞的产生，但是LGR5肝脏干细胞基本不参与肝脏组织损伤后的修复【2】。为了继续研究LGR5是否能标记肝癌干细胞，研究人员利用LGR5-GFP的绿色荧光报告小鼠诱导肝癌。实验结果显示肝癌组织富集大量LGR5细胞，通过体外类器官培养和小鼠体内成瘤实验证明LGR5标记的为肝癌干细胞。

图1. 小鼠肝癌组织中富集大量LGR5肝癌干细胞
该转基因小鼠模型中，LGR5细胞同时表达白喉毒素受体，注射白喉毒素可特异性剔除LGR5阳性细胞。本研究通过体外培养来源于LGR5肝癌干细胞的类器官，移植到免疫缺陷型小鼠成瘤。通过注射白喉毒素证明特异性杀死LGR5肝癌干细胞可显著抑制肿瘤生长。然而，白喉毒素与肝癌的一线治疗药物索拉非尼（Sorafenib）合用并无联合作用。但是，5-氟尿嘧啶可以进一步激活LGR5肝癌干细胞，与白喉毒素联合使用可显著增强抗癌效果。

图2. 注射白喉毒素特异性杀死LGR5肝癌干细胞可显著抑制肿瘤生长。5-氟尿嘧啶可进一步激活LGR5肝癌干细胞，并与白喉毒素产生协同抗肝癌作用。
总的来说，研究证明了LGR5可标记肝癌干细胞。特异性靶向LGR5肝癌干细胞可产生显著抗癌作用，联合5-氟尿嘧啶化疗药物可进一步增强疗效。该研究发现目前仅限于小鼠模型，是否适用于肝癌病人还有待进一步研究。

课题组曹婉璐博士为论文第一作者，潘秋卫博士为通讯作者。该研究得到了西北民族大学生物医学研究中心马忠仁教授团队的合作与支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15846-0

参考文献

1.Koo B.K., et al. Stem cells marked by the R-spondin receptor LGR5. Gastroenterology 147, 289-302 (2014)2.Cao W., et al. Dynamics of Proliferative and Quiescent Stem Cells in Liver Homeostasis and Injury. Gastroenterology 153, 1133-1147 (2017).

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