JACS：旧配体新手性！谭斌团队利用BINOL配体高效构筑轴手性联芳基化合物

第一作者：Shengyi Yan

通讯作者：Qiuling Song、谭斌

通讯单位：华侨大学、南方科技大学

研究亮点：

1. 作者使用BINOL衍生的亚磷酰胺作为手性配体，实现了首例铜催化的萘基偶氮化合物与芳基硼酸的迈克尔型加成反应。

2. 该反应具有良好的阻转异构选择性，可以高效且广泛构筑单一轴手性的联芳化合物。

3. 这一催化体系成功抑制了常规的1,2加成并促进了芳基-芳基手性轴的形成。与此同时，此策略避免了氧化剂的使用以及过渡金属介导的芳烃碳氢键与芳基硼酸酯偶联所需的苛刻条件，提供一种直接获得轴手性联芳基化合物的方法。

构建轴向手性联芳基化合物发展挑战

轴手性联芳基骨架不仅在生物活性天然产物，药物和尖端材料中广泛存在，还在各种炙手可热的手性配体和催化剂中构成了其必不可少的手性元素。在这些发展的策略中，钯催化不对称 Suzuki−Miyaura偶联反应已被广泛应用于构建非C2对称的联芳基阻转异构体（图 1a）。此外，过渡金属催化的芳烃碳氢键与芳基硼酸的芳基化反应由于避免了预官能团化，提高了反应的原子经济性，因此被认为是更有前景的一种选择（图1b）。尽管Yamaguchi, Itami等人尝试通过钯催化实现噻吩和芳基硼酸酯的交叉偶联，但是该策略的不对称转化仍处于起步阶段。而且这种偶联方法需要外源性氧化剂，较高的反应温度来活化低活性芳烃，这两个条件都可能抑制对映体的轴手性控制。因此对这种策略而言，一种更加高效的轴手性转化路径亟待发展。

自Hayashi课题组的开创性工作之后，不少课题组已经广泛探索了过渡金属催化的有机硼化物对α，β-不饱和化合物的对映选择性迈克尔加成反应。这些迈克尔受体是主要来自于不同形式的共轭烯烃，却因为去芳构化的高能磊而很少涉及芳香型迈克尔受体。这种反应策略将提供统一解决上述提及的Suzuki型芳烃碳氢键与芳基硼酸的氧化偶联中的问题，避免外源型氧化剂可以直接将两个芳环组装在一起得到单一轴手性的化合物（图1c）。

成果简介

近日，南方科技大学的谭斌教授报道了首例温和的条件下铜催化的偶氮萘与芳基硼酸酯的对映选择性迈克尔加成反应，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc. 

图1. 对映选择性金属催化构建轴向手性联芳基化合物的代表性策略用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）。

要点1：提出合理的反应机理

根据先前有关铜介导的对映选择性芳基硼酸共轭加成的报道以及作者对不对称构筑阻转异构联芳基化合物的持续理解，作者提出来一个合理的反应机理（图2）：芳基硼酸经过转金属产生金属有机化合物A，然后与萘基偶氮化合物1络合生成中间体B。偶氮基团的活化作用以及与金属中心的络合作用协同增强化合物1萘环的亲电性，这使得去芳构化的迈克尔加成得以顺利进行。在此过程中，手性亚磷酰胺配体诱导产生了化合物C的手性。最后，从中心到轴向手性快速转移得到了单一轴手性的联芳基阻转异构体，并且实现催化剂再生。

 图2. 设计的反应机理（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）。

要点2：实验筛选手性配体

为了验证该假设的可行性，作者选择偶氮萘衍生物1a，1-萘基硼酸（2a）作为模型底物。经过一些初步试验，作者发现当Cu(OTf)₂作为催化剂，BINOL衍生的手性亚磷酰胺L115为配体，KHCO₃为碱，在DCM溶剂中室温下反应16个小时之后，反应以71:29的er值得到30％目标产物（图3）。作者紧接着筛选了不同取代BINOL骨架（图3，L1-L10）发现碘代的配体（L10）优于其他常用芳基化合物取代基并给出较高的产率和中等对映选择性（80:20 er）。随后，作者用不同的胺制备了一系列亚磷酰胺构架，筛选发现L19表现最为优异。

图3. 手性配体的筛选（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）。

要点3：测试偶氮萘衍生物的底物兼容性

确定最佳反应条件后，作者首先测试了偶氮萘衍生物的底物兼容性（图4）。和苄酯、芴甲氧羰基酯和甲酯相比，乙酯和异丙酯产率更高:。含溴的底物通常与常规钯催化的不对称Suzuki-Miyaura交叉偶联反应不兼容，但是在该转化中却有很好的兼容性。不同电子效应取代基中，给电子基团有利于该反应（3g，3j和3k）。

 图4. 偶氮萘衍生物的底物适用性测试（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）。

要点4：研究芳基硼酸的底物适用性

作者接下来又研究了芳基硼酸的底物范围（图5）。不仅各类型的芳基硼酸能参与反应。萘基硼酸，吡啶基硼酸作为迈克尔供体时也能高效参与反应当（图5，3s，3u，3v，3t）该反应同时存在一定局限性，异喹啉基硼酸和邻位取代的1-萘基硼酸酯无法参与转化。

 图5. 芳基硼酸的底物适用性测试（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）。

要点5：克级合成证明方法的实用性

为了证明这种方法的合实用性，作者成功实现进行了克级合成。为了进一步拓展该反应的效用，轴向手性2-氨基联萘4可以轻松地转化为一系列联芳基骨架的配体，催化剂和其他功能分子（图6）。

 图6. 克级反应和反应产物衍生化应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）。

小结

谭斌课题组成功实现了首例温和的条件下铜催化的偶氮萘与芳基硼酸酯的对映选择性迈克尔加成反应。新颖的BINOL衍生的手性亚磷酰胺配体经验证具有优良的轴手性对映体控制效果。该策略将为合成含芳基结构阻转异构体提供新的选择。

参考文献

Yan S, Li S, Song Q, et al. Michael Reaction Inspired Atroposelective Construction of Axially Chiral Biaryls. Journal of the American Chemical Society, 2020.

DOI: 10.1021/jacs.0c01963

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c01963