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这两篇文章都是根据PP2A来展开的，那么我们首先来介绍一下PP2A：

蛋白磷酸酶，包括被称为PP2A的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶家族，PP2A能抑制肿瘤生长，在过度表达抑制性蛋白的人类肿瘤中往往失活。PP2A酶家族由异源三聚体组成，包括一个支架A亚基、一个调节B亚基和一个催化C亚基。调节B亚基属于四个结构不同的家族（B 55、B56、PR70/72和STRN）。A和C亚基表现出序列保守性，但B亚基却具异质性，被认为在控制不同全酶的定位和活性方面发挥关键作用。PP2A对数百种蛋白质去磷酸化的能力受B亚基的调节，这些B亚基竞争PP2A异源三聚体的组装和激活。B亚基的多样性和调控使PP2A能够在不同水平上调节大多数细胞信号通路，包括c-Myc、MEK和mTOR，并且B亚基的完全丢失都很少发生，这为内源性PP2A的激活在人类疾病中的治疗带来了希望。

首先来看下第一篇：

总体概述：作者揭示了SMAP DT-061可特异性地稳定B56α-PP2A全酶，以使底物去磷酸化，如c-Myc，提供了一种选择性地将磷酸酶偏向于疾病特异性底物的机制。

SMAP是一系列小分子PP2A激活剂，由吩噻嗪类化合物改造而成，在一系列体内癌症模型中驱动选定的致病底物（如c-Myc和ERK）的去磷酸化。DT-061是SMAP的一种，它的结合可导致B56α-PP2A异三聚体选择性稳定，以驱动包括c-Myc在内的部分PP2A底物的去磷酸化进而诱导细胞死亡和抑制肿瘤生长。

问题聚焦：

1. 生理信号和细胞内稳态通过激酶和磷酸酶的动态相互作用受到严格调控。由激酶异常激活和磷酸酶失活引起的病理性蛋白过度磷酸化是许多疾病的标志。针对这些过度活跃的、磷酸化调节的信号事件的靶向治疗已经成为包括癌症在内的各种疾病的标准治疗方法。虽然激酶抑制剂一直是这些靶向方法的焦点，但另一个同样有希望但未被开发的策略在于磷酸酶的激活。

2. 目前“重新激活”PP2A的策略主要是通过干扰PP2A的内源性蛋白抑制剂，如CIP2A。虽然这些方法被证明是有希望的，但它们缺乏选择性地引导PP2A针对致病驱动因素的能力。因此能够选择性地将磷酸酶偏向于疾病特异性的底物，这种治疗策略将具有巨大的临床潜力。

下面来具体看下这篇文章：

DT-061选择性的增强PP2A功能可能是由PP2A全酶调节和/或生物发生驱动的，可能是通过增加PP2A复合物组装来实现的（图1A）。细胞用DT-061处理后，B56α结合增加，表明DT-061选择性地增强了含有PP2A全酶群的B56α（图1B）。

图1

AB56αC异三聚体稳定性增强是由于DT-061直接、选择性地结合了B56α（图2）。

图2

PP2A生物发生的一个中心成分是催化亚基的L309残基的甲基化，它可以调节B亚基。IHC结果证实L309的甲基化是短暂增加随后回到基线水平，L309的甲基化可作为DT-061增强AB56αC全酶稳定性的潜在药效学标记物（图3）。

图3

A亚单位第183位的精氨酸到色氨酸的替代（R183W）代表了PP2A基因家族中最常复发的癌症来源突变。这种突变与显著减少的L309甲基化C亚基结合有关，而对整个C亚基的结合或表达没有影响。DT-061稳定B56α-PP2A异三聚体以驱动凋亡效应，甲基化的B56α异三聚体的积累是一种潜在的生物标志物（图4）。

图4

研究意义：作者的发现为PP2A复合物的组装和调控提供了基本的见解，提出了一种以前未知的治疗策略，即激活内源性对抗酶的复合稳定来治疗疾病的策略，并有助于开发针对疾病特异性磷蛋白靶点的基于磷酸酶的治疗药物。

我们再来看下第二篇：

总体概述：作者展示了两类已知的小分子PP2A激活剂：iHAPs和SMAP。发现iHAP1激活B56ε-PP2A，B56ε-PP2A使MYBL2-Ser241去磷酸化，导致细胞凋亡，且iHAP1不抑制多巴胺信号。而SMAP激活含有B55α-PP2A全酶，并不去磷酸化MYBL2，并将肿瘤细胞阻滞在G0/G1期。

iHAPs，即改进的PP2A杂环激活剂，是一种吩噻嗪类似物，它通过变构组装特定的异三聚体PP2A全酶来杀死癌细胞。

问题聚焦：

1. 吩噻嗪类药物已被证明与PP2A的支架A亚单位之一PPP2R1A相互作用，然而这些药物通过变构募集到活性酶复合物中B和C亚基的确切位点仍不清楚。

2. 奋乃静（PPZ）和其他神经镇静剂吩噻嗪可以激活PP2A，但这些药物却抑制多巴胺受体D2（DRD2），导致剂量限制锥体外系运动障碍。这种毒性阻碍了PPZ和其他神经镇静剂吩噻嗪用于治疗癌症患者，因此亟需鉴定新的吩噻嗪类似物（iHAPs)。

下面来具体看下这篇文章：

先是通过药筛选定了iHAPs中的iHAP1（图5）。

图5

接下来验证iHAP1的功能，iHAP1不抑制通过DRD2传递的多巴胺信号（图6）。

图6

iHAP1激活PP2A诱导T-ALL细胞前中期阻滞（图7）。

图7

iHAP1激活的PP2A靶向MYBL2转录因子的磷酸化Ser241：MYBL2的去磷酸化氨基酸为Ser241（图8A和8B），它位于MYBL2的转录激活结构域（TAD）内（图8D）。在细胞中敲减MYBL2基因，导致细胞周期停滞在纺锤体单倍性的前中期（图8C和8E）。

图8

虽然MYBL2必须磷酸化才能反式激活其靶基因的，但关于Ser241磷酸化对MYBL2的影响之前并没有报导过，作者证实了Ser241的磷酸化状态可调节MYBL2的反式激活活性（图9A和9B）。并且发现MYBL2 S241D突变体对iHAP1具有抗药性（图9C）。

图9

两类PP2A核酸全酶变构激活剂靶点是不同的：iHAP1通过B56ε调节亚基激活PP2A全酶，而SMAP通过B55α调节亚基激活PP2A全酶（图10）。

图10

研究意义：作者发现了能激活PP2A但不抑制多巴胺受体信号的吩噻嗪类似物。

展望：未来研究的一个重要实验将是将编码MYBL2 S241D的点突变引入T-ALL细胞的内源性MYBL2基因，因为这代表了一种可能的耐药性突变，可能会被iHAP1相关小分子治疗的病人所选择。

参考文献;

1. Leonard et al.,Selective PP2A Enhancement through Biased Heterotrimer Stabilization, Cell(2020), https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.038

2. Morita et al., Allosteric Activators of Protein Phosphatase 2A Display Broad Antitumor Activity Mediated by Dephosphorylation of MYBL2, Cell (2020), https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.051

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