让世界不再只有黑白，AAV基因治疗全色盲的首次人体试验数据公布

生物世界

全色盲(ACHM) 通常是由遗传缺陷导致的疾病，由六种不同的基因之一突变引起，其中最为常见的是由CNGB3基因突变引起全色盲1型，以及由CNGA3基因突变引起的全色盲2型。

其中全色盲2型约占欧洲和美国病例的28%，其在亚洲的占比率更高，在中国全色盲2型约占全色盲患者总数的80%。但目前为止，还没有治疗全色盲2型的方法。

近日，德国的科研团队在 JAMA 子刊 JAMA Ophthalmology 杂志上报道了世界首次通过基因治疗全色盲2型的人类临床（NCT02610582）研究结果，并取得了积极的试验数据，数据显示基于AAV的基因疗法在全色盲2型患者中拥有良好的安全性，和一定的视力改善。

有希望的试验结果

全色盲属于完全性视锥细胞功能障碍，患者表现为喜暗、畏光、昼盲、中心视力下降（一般为0.1左右）、摆动性眼球震颤等症状。患者眼中的世界，仅有明暗之分，而无颜色差别，全色盲不但是先天性色觉障碍中较为严重的一种，还严重影响患者的视力。患者较少见，属于罕见病范畴。

研究人员专门设计了一款基因疗法（AAV8.CNGA3），该疗法以腺相关病毒8（AAV8）为载体，携带功能性人类CNGA3基因，并通过视网膜下注射，旨在使视锥细胞表达功能性CNGA3基因，产生之前缺失的蛋白质来恢复视锥细胞的正常功能，以治疗由CNGA3基因突变引起的全色盲2型。

该临床实验从2015年开始，纳入9名确诊为CNGA3基因突变引起的全色盲2型晚期成年患者。

实验结果显示：该实验性基因疗法在12个月的随访期内并未观察到实质性的安全问题，并且九只治疗过的眼睛中表现出一定程度的改善，平均视力改善 2.9 个字母。基因疗法 AAV8.CNGA3 具有良好的安全性，初步证明了其有效性。

▲ 低剂量和高剂量水平给药后视网膜和脉络膜灌注无变化

该临床研究的负责人Dominik Fischer表示道：“受试者没有出现跟药物相关的健康问题，他们的视网膜也没有显示出任何永久性的变化。”

最后，研究人员表示，这项研究招募了患有晚期疾病的成年人，但是在儿童时期实施这种治疗效果可能会最好，因为儿童的视觉皮层尚未完全发育，大脑的可塑性仍旧很强。

该团队表示，这是首次公布的基因疗法治疗全色盲的人体研究实验数据。

布局色盲基因疗法

除了Dominik Fischer研究团队在研的实验性基因疗法之外，还有AGTC和MeiraGTx/杨森都在关注该领域，并且都已经进入了临床试验。

AGTC拥有两款全色盲基因治疗候选产品，均处于I/II期临床研究，用于治疗由CNGB3和CNGA3基因突变引起的全色盲。AGTC总部位于美国佛罗里达州，是一家临床阶段的生物技术公司，致力于为患有罕见、致衰性遗传性疾病的患者开发革命性的基因疗法，其大多数基因治疗项目集中于遗传性眼病领域。

MeiraGTx公司同样拥有针对由CNGB3和CNGA3基因突变引起的全色盲的两款基因疗法AAV-CNGB3和AAV-CNGA3，均处于1/2期临床试验。AAV-CNGB3获得了FDA和EMA授予的孤儿药称号和罕见儿科疾病称号，用于治疗由CNGB3基因突变引起的全色盲；AAV-CNGA3获得了FDA和EMA授予的孤儿药称号，并获得FDA授予的罕见儿科疾病称号，用于治疗由CNGA3基因突变引起的全色盲。

有待挖掘的潜在庞大市场

一直以来，遗传性视网膜疾病(IRDs)都被认为是基因治疗理想的疾病领域，因为大多数导致疾病的基因突变已经被确认，而且眼睛一定程度上是一个免疫特权区域。且临床试验表明，在眼睛中使用腺相关病毒（AAV）或者慢病毒（LV）载体递送基因疗法不会导致全身性副作用，而且不会引起显著的免疫反应。

最常见的IRDs是视网膜色素变性、无脉络膜症、Leber遗传性视神经病变(LHON)、Leber先天性黑蒙(LCA)、Stargardt病、色盲症(ACHM)和X连锁视网膜劈裂症(XLRS)。

2017年FDA批准的第一个基因疗法——Luxturna，由Spark Therapeutics公司开发，就是用于治疗成人或儿科患者RPE65双等位基因突变引起的Leber先天性黑蒙(LCA)。该疗法于2018年11月获得欧洲药品管理局(EMA)批准。

▲ 图片来源：Nature Reviews Drug Discovery

2019年初，根据IQVIA工作人员在Nature Reviews Drug Discovery发表的报告，2017年眼科总市场销售额为279亿美元，占整个医药市场的2.8％。过去5年，市场的复合年增长率(CAGR)为6.17％。目前的眼科市场以眼部血管生成修饰化合物为主，在2017财年(FY)，全球销售额达到98亿美元，占眼科总市场的35％。

根据2019年1月发表于Nature Reviews Drug Discovery杂志上的一篇关于基因疗法在治疗眼科疾病方面的应用的文章，我们可以知道约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期，其适应证包括IRD，如视网膜色素变性和LCA，以及AMD和葡萄膜黑色素瘤。

此外，2020年3月4日，艾尔建（Allergan）和Editas Medicine联合宣布：CRISPR疗法AGN-151587（EDIT-101）治疗先天性黑蒙症10型（LCA10）的I/II期临床试验，已完成首例患者给药。

这是全球首个在体CRISPR基因编辑临床试验，此次也是全球首例CRISPR基因编辑的在体给药。艾尔建（Allergan）和Editas Medicine用里程碑形容这一事件。

该疗法使用AAV5载体通过视网膜下注射，将saCas9和CEP290特异性gRNA递送至感光细胞，通过双gRNA分别靶向突变内含子区域的上下游，直接将突变内含子区域整体删除或倒位，从而恢复CEP290基因的正常表达，进而让眼睛重获光明。

▲ 图片来源：Nature Reviews Drug Discovery

结语

尽管新公布的试验主要终点是评估基因疗法在人眼施用的安全性，但结果也显示了患者的视力得到改善，彰显基因疗法在全色盲领域的潜力，给那些还活在黑白世界里的患者带来了早期的希望。未来，让我们拭目以待！

参考资料：

1.https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/fullarticle/2765029

2.https://investors.meiragtx.com/news-releases/news-release-details/meiragtx-announces-aav-cnga3-granted-rare-pediatric-disease

3.https://meiragtx.com/research-development/pipeline/

4.https://agtc.com/programs/achromatopsia-2/

本文转载自医麦客，转载时有改动

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