柳叶刀：香港新三联抗病毒组合COVID-19II期临床显示希望

来源：生物通

这是第一个证据表明，早期使用干扰素β-1b、洛匹那韦-利托那韦（lopinavir-ritonavir）和病毒唑（ribavirin）三重抗病毒药物，加上标准化治疗与单独使用洛匹那韦-利托那韦相比，对中轻度COVID-19患者不仅是安全的，而且能缩短病毒脱落时间。

III期临床将对重危患者进行测试，以确定这种三联方案是否能提供有临床意义的益处。

本文通过对2020年2月10日至3月20日期间，香港六家公立医院收治的127例18岁及以上（平均年龄52岁）的成年患者进行为期两周的三联给药抗病毒治疗，所有测试者在研究开始时的SARS-CoV-2鼻咽拭子检测结果都为阳性，终点是SARS-CoV-2鼻咽拭子转阴，次要终点是COVID-19症状的定义，包括全国预警得分为0和序贯性器官衰竭评估得分为0表示功能正常，以及30天死亡率和住院时间。

首次证明对出现症状7天内的中轻度患者，三重抗病毒疗法比单独给药在减少病毒脱落持续时间方面更安全有效。三种药物联合有效地抑制了鼻咽拭子中的病毒载量（从开始治疗到无可检测病毒平均不到7天），明显短于仅用洛匹那韦-利托那韦治疗对照组的平均12天。

本研究的次要成果是，与单独使用洛匹那韦-利托那韦相比，在出现症状后不到7天内使用三重联合治疗的患者的临床改善和住院时间更短：症状完全缓解时间减半（平均4天比8天），SOFA评分为0（平均3天比8天），平均住院时间明显缩短（9天比14.5天）。

根据流感的治疗经验，当病毒载量高时，出现症状前后用多种抗病毒药物联合住院治疗往往比单一药物治疗更有效，而且可以将病毒抵抗风险降到最低。所以，作者推断这也许是COVID-19的一种可能的治疗方法，这种疾病的病毒载量也在出现症状时达到高峰。

香港大学的Kwok-Yung Yuen教授说：“II期临床测试结果很好，但我们必须在更大的III期临床中确认干扰素β-1b单独或与其他药物联合应用对病情更严重的患者（病毒复制时间更长）有没有效。”

2003年SARS期间，口服洛匹那韦-利托那韦（通常用于治疗艾滋病毒）和利巴韦林（一种口服治疗丙型肝炎病毒的药物）可显著减少住院患者的呼吸衰竭和死亡。

这项测试的参与者被随机分组，每12小时口服洛匹那韦-利托那韦（400毫克/100毫克）和病毒唑（400毫克），每隔一天最多注射三剂800万国际单位干扰素β-1b（86名测试组患者），或每12小时仅注射一次洛匹那韦（41名对照组患者）。

试验中的所有患者都有包括通气支持、透析支持、抗生素和皮质类固醇在内的标准治疗。从出现症状到研究治疗开始的平均天数为5天。

研究过程通过鼻咽拭子、口腔后唾液、大便和尿液样本检测病毒载量，观察临床症状和其他血液检查和胸部X光片等实验室检测结果和病毒脱落的变化。

这篇文章还讨论了治疗时机。出现症状7天内开始三联治疗的效果最好，然而，出现症状后7天或7天以上再接受治疗的话，测试组与对照组之间就没有显著差异了。

“结果表明干扰素β-1b也许是一个重要的治疗组成部分，”香港Ruttonjee医院的Jenny Lo博士说。

干扰素是我们人体在感染病毒后自然产生的，医生希望干扰素β-1b能增强人体对抗SARS-CoV-2的能力。III期临床试验结果将很快证实或驳斥这种观点。

这项研究无报道死亡病例，测试组和对照组的不良事件发生率无差异，常见的不良反应包括腹泻、发烧和恶心。

这篇文章也有一些局限性。作者写道，它是一项开放性研究，研究者和患者都知道正在接受治疗，没有安慰剂组对照。测试者中有34名患者在出现症状7天或7天以上入院，他们没有接受干扰素β-1b治疗，但作为联合治疗组的一部分进行了分析。

但值得肯定的是，迄今为止的大多数发表文章都是回顾性或观察性的，而这种前瞻性的、随机对照设计则能提供显著的价值，消除了回顾性研究固有的一些局限性。

根据研究结果，继续进行III期临床是有必要的。

参考文献

Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial