Nature Cancer | 癌症治疗对基因组影响、CDX生物库、肿瘤治疗抵抗性等

生物世界

导读：在2020年4月22日，Nature Cancer 的第4期1卷发表了6篇研究类文章和1篇观点类文章，研究类文章中一篇利用循环肿瘤细胞构建了小细胞肺癌的外植体（CDX）模型库，一篇利用CRISPR筛选技术鉴定出RNA结合蛋白Stau2是髓系白血病的重要调控因子，一篇利用多组学研究癌症治疗对患者基因组的影响，3篇关于肿瘤治疗抵抗性，其中一篇利用scRNA-seq揭示了肿瘤内异质性导致治疗抵抗。观点类文章论述了微生物基因组在肿瘤鉴别、诊断和分期的应用。

一

2020年3月23日，纪念斯隆·凯特林癌症中心的Sarat Chandarlapaty发表文章Alterations in PTEN and ESR1 promote clinical resistance to alpelisib plus aromatase inhibitors。

选择性PI3Kα抑制剂Alpelisib与抗雌激素治疗联用可改善PIK3CA突变激素受体阳性转移性乳腺癌的预后。I/II期临床试验NCT01870505利用Aplelisib和芳香化酶抑制剂联用进行治疗，其中52%（44名）的患者呈现临床受益，33%发生黄斑丘疹等常见的3级不良事件。分析患者的肿瘤和血浆ctDNA发现，25%的耐药患者中出现功能缺失的PTEN突变。ESR1激活突变的数量和等位基因比例在治疗过程中增加，且与耐药性相关。即介导Alpelisib或抗雌激素抵抗的基因组改变可能促进疾病进展，而PTEN缺失是PI3Kα抑制剂耐药性的复发机制。

二

2020年4月6日，德克萨斯大学西南医学中心的Amyn A. Habib发表文章EGFR inhibition triggers an adaptive response by co-opting antiviral signaling pathways in lung cancer。

EGFR抑制剂对于少数携带EGFR活化性突变的非小细胞肺癌（NSCLC）是非常有效的治疗手段，但对EGFR野生型NSCLC没有效果。文章发现NSCLC中抑制EGFR能诱导抗病毒免疫，但在EGFR突变型和野生型中机制不同。抑制突变型EFGR能通过RIG-I-TBK1-IRF3通路上调I型干扰素的产生，而且EGFR的抑制导致泛素连接酶TRIM32与TBK1结合并进行K63连接的泛素化修饰，导致TBK1的活化。抑制野生型EGFR依赖于NF- κB通路上调IFNs。IFNs介导NSCLC对EGFR抑制剂的耐药性，抑制IFN信号能增强EGFR突变型NSCLC对EGFR酪氨酸激酶（TKI）抑制剂的敏感性，导致EGFR野生型KRAS突变型NSCLC对EGFR抑制剂敏感。此外，IFN-I表达降低的NSCLC对EGFR-TKI治疗的响应性更好。

三

2020年4月20日，加州大学圣地亚哥分校的Jeevisha Bajaj和Tannishtha Reya合作发表文章：An in vivo genome-wide CRISPR screen identifies the RNA-binding protein Staufen2 as a key regulator of myeloid leukemia。

利用体内CRISPR-Cas9筛选技术鉴定出多种RNA结合蛋白（RBPs）和双链RNA结合蛋白Staufen2（Stau2）是髓系白血病的重要调控因子。小鼠中缺失Stau2导致白血病生长显著下降，并提高白血病小鼠的存活率。Stau2是原发性人类急变期慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病生长所必需的。CRISPR、eCLIP和RNA-seq数据的综合分析显示Stau2是染色质结合因子的调控因子，可驱动组蛋白甲基化的整体改变。

四

2020年2月17日，德克萨斯大学安德森癌症中心的Lauren Averett Byers发表文章：Single-cell analyses reveal increased intratumoral heterogeneity after the onset of therapy resistance in small-cell lung cancer。

从小细胞肺癌（SCLC）患者产生的循环肿瘤细胞（CTC）可培养异种移植物，通过对化疗敏感和化疗耐药的CTC来源异种移植物和患者CTC进行单细胞RNA测序，发现治疗抵抗导致异种移植物细胞亚群间肿瘤内异质性增加，包括治疗靶点的异质性表达和上皮到间质转化等潜在的抵抗途径，并且SCLC患者血液中CTC指征的的肿瘤内异质性随复发而增加。即SCLC的化疗耐药性是以基因表达异质的细胞亚群共存为特征，导致多重、并发的抵抗机制。

五

2020年4月13日，英国曼彻斯特大学的Caroline Dive发表文章：A biobank of small cell lung cancer CDX models elucidates inter- and intratumoral phenotypic heterogeneity。

小细胞肺癌（SCLC）在转录组和形态学具有抑制性，通过神经内分泌转录因子（NETF）的表达可对SCLC进行分型。循环肿瘤细胞来源的外植体模型（CDX）可重现患者的肿瘤形态、诊断性NE标志物表达以及对化疗的响应。文章通过对由38个CDX模型组成的生物库进行研究，揭示出复杂的瘤内和瘤间的异质性。转录组分析验证出已有研究描述的3种亚型（共4种），分别是基于ASCL1、NEUROD1和POU2F3的表达，并鉴定出一种新的NETF——基于ATOH1的表达。同时CDX生物库有助于记录下疾病进展过程中的演变过程，如MYC和NOTCH基因表达的改变、细胞形态的“变异”增加、肿瘤转移但缺乏上皮细胞向间充质细胞的转化证据等。CDX生物库为研究SCLC个性化医疗提供资源。

六

2020年4月13日，加拿大不列颠哥伦比亚大学的Marco A. Marra发表文章Pan-cancer analysis of advanced patient tumors reveals interactions between therapy and genomic landscapes。选取POG570队列（由三级癌症诊所治疗的晚期和转移性肿瘤构成，包含18个器官组的25个组织学切片样本）进行全基因组测序、转录组测序分析，探究癌症治疗方法对基因组的影响。DNA损伤性化疗和影响DNA修复的基因突变与治疗诱导的全基因组水平突变相关。铂类药物治疗与基因特征SBS31、DSB5同时出现，如果与DNA合成抑制剂联用则导致基因特征SBS17b。ESR1、EGFR、CTNNB1、FGFR1、VEGFA和DPYD的变化与耐药性和敏感性有关。在TERT、PLEKHS1、AP2A1和ADGRG6等基因调控区热点出现了反复的非编码事件。突变负荷和免疫特征与病人整体生存率和免疫治疗的响应有关。

七

2020年4月20日，魏茨曼科学研究所的Eran Elinav和NIH的Tim F. Greten等发表观点类文章：Microbiome genomics for cancer prediction。讨论了微生物基因组如何促进不同类型肿瘤的鉴别、诊断和分期。

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