Nature背靠背 | 连发2篇，颜宁在结构领域取得重大进展：解出了酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶的结构

由酰基辅酶A（酰基辅酶A）和胆固醇合成胆甾醇酯对于肠细胞中乳糜微粒，肝细胞中极低密度脂蛋白和巨噬细胞中脂质滴的形成至关重要。除了催化这种转化的ACAT酶外，MBOAT家族的其他成员还包括脂质代谢中的关键酶，例如酰基辅酶A：甘油二酰基酰基转移酶（DGAT）和溶血磷脂酰基转移酶，以及一些参与信号传递的蛋白质酰基转移酶，例如如生长素释放肽O-酰基转移酶（GOAT），Wnt酰基转移酶（Porcupine）和Hedgehog酰基转移酶。

已鉴定出两种ACAT的哺乳动物同种型，即ACAT1和ACAT2，它们具有约47％的序列同一性。ACAT1主要在肝脏，肾上腺，巨噬细胞和肾脏中表达，而ACAT2在肠道和肝脏中特异性表达。ACAT1是一种内质网蛋白，由九个预测的跨膜区段（TMs）和负责四聚化的氨基末端胞质域（NTD）组成。ACAT1的关键活性位点残基His460在MBOAT家族成员中是保守的，预计在TM上。一些类固醇分子（例如谷固醇，胆固醇，二十二碳五烯醇和孕酮，它们都包含一个3β-OH基团）也是ACAT1的底物。建议在酶的变构活化中涉及一个额外的胆固醇结合位点。

脂滴中胆固醇酯的积累是巨噬细胞起泡的主要特征，可导致动脉粥样硬化疾病。因此，尽管迄今为止临床试验的结果尚无定论，但抑制ACATs可能代表了一种治疗动脉粥样硬化的有前途的策略。此外，使用小鼠模型，ACAT1抑制剂先前已被证明可以减轻淀粉样蛋白的病理学，减小肝细胞癌肿瘤的大小，抑制胰腺癌肿瘤的生长和转移，预防前列腺癌并增强CD8 + T细胞的抗肿瘤反应，以及免疫疗法。

缺乏有关ACAT的结构性信息，阻碍了人们对ACAT的作用机理以及针对它们的药物的研究。MBOAT家族中唯一可用的酶结构是细菌同源物DltB，它与真核ACATs具有低序列相似性。在这里，研究人员报告全长人ACAT1的结构。该研究还建立了一种体外测定法来测量ACAT变体的活性。结构指导的生化和质谱表征使我们能够发现底物进入和产物排出途径，并阐明ACAT1底物偏爱的分子基础。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2290-0

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2295-8

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2280-2

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