老师来了！听名师解读肺动脉高压口服三联治疗

导语：合理规范的靶向药物联合治疗方案是关键。

来源：梅斯医学

柳志红 教授

协和医大临床医学博士，主任医师(二级)，博士生导师

阜外医院心内科肺血管与血栓一区主任

国家心血管病专家委员会委员

国家心血管病临床医学研究中心PI

国家卫健委心血管药物临床研究重点实验室学委会委员

国际肺血管研究院专家

中华医学会心血管病学分会肺血管病学组副组长

中国医师协会睡眠医学专委会心血管学组组长

中国老年医学会睡眠科学分会副主任委员兼心肺学组组长

北京医奖会心肺循环专业委员会主任委员等

荣获中国女医师协会五洲女子科技奖--女医务工作者终身荣誉科学奖

动脉性肺动脉高压（PAH）是恶性进展性疾病，肺血管床内膜损伤、中层肥厚、外膜增殖/纤维化导致肺动脉管腔进行性狭窄、闭塞，肺血管阻力不断升高，进而导致右心功能衰竭甚至死亡¹。

随着病程进展，PAH严重影响患者生活质量和预后。未经治疗的特发性肺动脉高压（IPAH）患者中位生存期仅有2.8年²。靶向药物的出现，尤其是新一代靶向药物，如马昔腾坦可以使PAH患者的7年生存率提高到62.6%³，极大改善了预后。

注册登记研究提示，低风险状态的患者5年生存率为92%，而进展到高风险的患者5年生存率仅有6%⁴。GRIPHON研究事后分析发现在随访26周时，具有3个低风险标准的患者与没有指标达到低风险的患者相比，恶化风险降低了94%。可见不同风险分层的患者长期生存率存在巨大差异。因此，2015年ESC指南⁶及2018WSPH⁷推荐，PAH的治疗目标是达到并维持低风险状态。

图 1 不同风险组患者生存率4

随着研究进展，联合治疗（包括初始治疗和序贯治疗）已成为PAH患者的常规治疗方法。在初始联合治疗中最常见的组合是ERA+PDE5i方案。然而双联治疗并不能满足所有患者的治疗需求，GRIPHON研究⁸提示即使患者使用ERA+PDE5i双联治疗，心功能II-III级的患者仍约有50%在2年内出现疾病进展。COMPERA队列研究⁹提示，即便开启靶向治疗，随访时仍有超过70%的患者不能达到低风险状态。来自AMBITION 亚组分析¹⁰已经证实了在CTD-PAH中，起始联合治疗16周后仍有73%的患者未能达到低风险状态，并且对于仍是中风险的患者，双联治疗不足以继续改善患者预后（HR0.705，95%CI: 0.372-1.337）。因此，在双联治疗后未能达到低风险状态的患者，2015ESC指南⁶和2018WSPH7⁷建议序贯联合前列环素通路的药物。

图 2 AMBITION 亚组分析随访16周时不同风险分层患者生存分析10

目前国内上市的前列环素通路的药物有吸入的伊洛前列素，经皮、经静脉给药的曲前列尼尔和口服的司来帕格。司来帕格于2019年在中国上市，2020年已进入国家医保。小编对阜外医院心内科肺血管与血栓一区主任柳志红教授进行了采访，同时根据教授的观点梳理了口服IP受体激动剂司来帕格的作用机制和临床应用。

目前批准的PAH靶向治疗¹¹主要针对三条信号通路，涉及多类药物：内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂和前列环素类药物以及IP受体激动剂。

前列环素I2（PGI2）通路的主要受体IP受体在肺血管的血管平滑肌细胞层中表达¹²。

表格 1 司来帕格与传统前列环素对比

口服IP受体激动剂，司来帕格改善了静脉或皮下给药不便的问题。司来帕格可以直接激活IP受体，使ATP转化为环磷酸腺苷（cAMP），cAMP是重要的血管活性介质，可通过激活蛋白激酶A（PKA）来舒张血管¹²。同时，通过激活IP受体，IP受体激动剂还可以抑制血管平滑肌分化，增殖和迁移¹³。司来帕格的结构与前列环素类药物不同，具有高度的化学、代谢稳定性和长效作用，并且对前列环素IP受体具有高度选择性，减少了脱靶效应，因此可以减少与前列环素通路相关的不良反应¹⁴，而司来帕格经口服给药改善了经静脉、皮下或吸入前列环素类似物的给药不便，为临床治疗增加了新选择。

司来帕格的适用人群¹⁵是WHO功能分级II-III级的PAH患者。一项长期研究¹⁶（GRIPHON）证实了其对各病因PAH患者的有效性，该研究纳入1156名症状性PAH患者，约80%的患者具有ERA和/或PDE5i的背景用药，受试者被随机分配至司来帕格组和安慰剂组，主要终点为至发生首次恶化或死亡事件的时间，包括疾病进展、因PAH恶化住院、因恶化启动胃肠外前列环素药物治疗或长期氧疗、因恶化需肺移植或球囊房间隔造口术、因任何原因死亡。

结果显示，与安慰剂组相比，司来帕格治疗可使主要终点事件发生率降低40%；在各病因亚组中，司来帕格对主要复合终点的治疗效果一致。在研究过程中，安慰剂组中共41例（7.1%），司来帕格组82例（14.3%）患者因不良事件而提前终止试验，司来帕格组最常见的不良事件为头痛、腹泻和恶心，与前列环素药物治疗中观察到的不良事件一致。

表格 2 司来帕格降低患者风险的真实世界研究

2015ESC指南⁶提出，通过达到并维持低风险状态，可以让患者无恶化生存时间延长。研究结果提示联合使用司来帕格治疗可使更多患者危险分层降低，低风险评估参数达标数增加（表格2）。

2015ESC指南⁶和2018WSPH7推荐大部分低危、中危、高危PAH患者均采用联合治疗（见图2）；经初始双联治疗后，仍不能缓解的患者，建议采用更充分的靶向治疗——序贯三药联合方案，其中最受关注的是口服方案ERA+PDE5i+司来帕格。研究显示，联合使用司来帕格在ERA+PDE5i双联治疗的基础上临床恶化/死亡事件复合终点再降低37%⁸。

图 15 PAH患者治疗流程⁷

听柳志红教授解读口服三药联合方案和司来帕格相关循证证据后，小编就大家关心的临床用药相关问题请教了教授，快来看这份用药宝典吧！

1、 滴定¹⁵

什么是个体化剂量滴定？

PAH患者的前列环素（IP）受体表达水平具有异质性，所以最高耐受剂量有所不同。

司来帕格的使用剂量遵循个体化剂量滴定原则，推荐起始剂量为0.2mg bid，大约间隔12h。之后以0.2mg bid的幅度增加剂量，通常每周增加一次，最高剂量为1.6mg bid。如果达到患者无法耐受的剂量，则应将剂量减少至前一个较低剂量，此后，应维持剂量滴定期间所达到的最高耐受剂量。

个体化的剂量是否会影响司来帕格的疗效？

GRIPHON研究¹³中司来帕格剂量即遵循个体化剂量滴定原则，其中42.9%的患者达到了高剂量维持状态，在各个体化剂量组中，司来帕格的治疗效果与总体治疗效果一致。这表明，通过将患者剂量个体化上调至最高耐受剂量（直至最大剂量1.6mg bid），可以准确地确定适当的个体化维持剂量，同时各剂量组的维持治疗都可以改善患者长期预后。

如何处理滴定期间出现的不良反应？

在司来帕格剂量滴定期间，可能会出现与其机制相关的不良反应。最常见的不良反应是头痛、腹泻、恶心呕吐、下颌疼痛、肌痛、肢体疼痛、关节痛和面部潮红。这些不良反应大部分为轻至中度，通常为一过性，或可以通过对症治疗进行处理。在临床上，止泻药、止吐药、治疗恶心和/或胃肠道紊乱的药品治疗胃肠道不良事件有效，疼痛相关的不良事件则可以使用止痛剂治疗。

2、 漏服¹⁵

如果漏服，应该怎么做？

如果距离下一次服药时间超过6小时，建议患者尽快补服。若漏服3日或以上，则应以较低剂量重新服用司来帕格并重新进行剂量滴定。

目前尚未观察到PAH患者突然中断司来帕格治疗的急性反跳证据。

随着我国医学临床研究和实践的进展，PAH的治疗观念从最初的控制症状，逐渐调整为延长患者没有恶化事件发生并且具有生活质量的生存时间。同时因为PAH靶向药物的选择增多及循证证据的增加，特别是靶向药物进入医保，大幅降价，我国PAH患者接受联合靶向药物治疗的比例会显著提升。

柳志红教授强调，合理规范的靶向药物联合治疗方案是关键，通过规范随访，动态的风险分层进行病情评估，从而选择最适合患者的靶向治疗方案使患者长期稳定在低危状态十分重要，有望使病人回归正常的生活和工作。