肿瘤营养不良患者细胞免疫治疗

  肿瘤患者营养不良的发生率居高不下，且据肿瘤发生的部位、临床分期、病理学特征、抗肿瘤治疗方法等因素的不同而有所不同，其中，胃癌、胰腺癌和食管癌的发生率80%~88%。发生营养不良的肿瘤患者，临床上出现一系列不良后果：生活质量下降、免疫力低下、抗肿瘤化疗反应性和耐受性均较差，增加化疗的毒性，生活质量下降，生存期缩短。肿瘤患者发生营养不良，还导致各器官甚至整个机体系统功能的失代偿。肿瘤患者的重度营养不良对免疫功能有特异的损伤作用，包括淋巴细胞对有丝分裂原的反应降低，细胞介导的免疫功能受损，吞噬功能障碍，炎症反应受损以及细胞毒性T细胞活性受损等。改善肿瘤患者的营养状况、预防和治疗肿瘤患者营养不良继发的免疫力缺陷为抗肿瘤治疗的有机组成部分。

  从半个世纪前开始，人们已经发现人类自身的淋巴细胞可以杀死和清除肿瘤细胞。随着人们对肿瘤免疫学的深入研究，细胞免疫治疗也已得到长足发展。一路走过来的细胞治疗方法有很多，包括：淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、细胞因子诱导的杀伤性细胞(CIK)、辅以树突状细胞的DC-CIK、肿瘤侵润性T淋巴细胞(TIL)、肿瘤抗原特异性的T 淋巴细胞(TCR-T)，和嵌合抗原受体T 细胞(CAR-T)，从非特异性、广谱性发展到现在的特异性、精准性，免疫细胞回输的治疗方法逐渐在临床中为治疗肿瘤发挥越来越重要的作用。

  LAK 和CIK ( 包括DC-CIK) 在体外扩增杀伤性细胞的同时，会扩增调节性T 细胞(Treg)，回输至肿瘤患者体内后，反而抑制体内免疫系统控制肿瘤生长的能力。由于很难从实体瘤组织内收集足够数目的具有肿瘤杀伤能力的T 淋巴细胞，使得体外扩增比较困难，导致肿瘤侵润性T淋巴细胞的回输临床难以推广开来。TCR-T 和CAR-T 是当前最为热门的细胞免疫治疗策略，在血液肿瘤中已取得令人瞩目的治疗效果。由于受其自身细胞特性的影响，在治疗实体瘤上尚未得以突破。基因改造技术要求高、毒副作用、脱靶效应、过度活化引起的细胞因子风暴，杀伤体内表达CD19 或CD20 分子的正常细胞、高昂的制备成本等也制约了CAR-T 或TCR-T 的临床推广。根据T细胞表面TCR的类型，将T细胞分为αβT细胞和γδT细胞两类。前者就是通常所称的T细胞，表面表达TCRαβ，占T细胞总数的95%以上；γδT细胞表面表达TCRγδ，数量较少，主要分布在皮肤和黏膜组织，具有抗感染和抗肿瘤的作用，在人体固有免疫系统中发挥重要作用。基于γδ T 细胞的免疫细胞疗法正在受到越来越多的关注。

   γδ T细胞可以快速地在体外和体内特异性大量扩增的同时而不扩增Treg，对于人体内的正常细胞没有杀伤能力，即MHC非限制性的，无需基因改造即有强大的杀伤能力。γδT细胞在人的免疫功能中发挥着非常重要的作用，是连接天然免疫和适应性免疫的“桥梁”。γδ T 细胞在肿瘤免疫与感染免疫中具有重要的功能和临床应用价值。其与T细胞最大区别在于对靶细胞的识别不依赖于MHC分子，T细胞还是发挥抗肿瘤响应最快细胞，最快到达肿瘤微环境。

  γδT在抗肿瘤免疫中发挥非常重要的作用。大量研究表明，γδT细胞通过分泌各种细胞因子和趋化因子发挥其杀伤肿瘤细胞的作用。上调FasL和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体表达诱导肿瘤细胞凋亡，释放穿孔素和颗粒酶导致细胞凋亡，通过其抗原提呈的作用发挥抗肿瘤作用。γδT细胞通过调节B细胞抗体的产生，和与NK细胞相互作用而上调NK细胞的细胞毒活性而发挥抗肿瘤活性。γδT细胞还通过抑制血管生成抑制肿瘤进展。γδ T细胞在抗肿瘤免疫治疗中的安全性和有效性在大量的临床试验中已经得到确认，对于不同类型的癌症均表现出一定的治疗效果，如白血病/淋巴瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、胃肠道肿瘤、卵巢癌、宫颈癌、骨癌等。