干扰素治疗冠状病毒的“前世今生”

4月26日，在全国医务人员的共同努力下，曾是抗疫主战场的武汉，在院新冠肺炎（COVID-19）患者清零。目前，国内的新冠肺炎疫情防控取得阶段性胜利，但由于国外疫情形势，病毒传播仍存在诸多不确定性，我国存在境外输入和本地反弹的风险。在没有特效抗病毒药物和疫苗的情况下，为降低病毒的传播风险，各国都建议采取非药物预防措施，如保持安全社交距离、佩戴口罩、勤洗手等。现阶段，各国科学家在积极研发疫苗，开展临床试验，在发现和验证有效的抗病毒药物的同时，也在努力寻找有效的预防药物。

国家卫生健康委组织专家团队，通过分析治愈出院患者的情况，总结了一系列针对新冠肺炎行之有效的诊疗策略和方法。专家发现，90%以上治愈的患者均采取了抗病毒治疗药物。国家卫生健康委发布的试行第一版至第七版诊疗方案中，抗病毒治疗均涉及干扰素——一种兼具广谱抗病毒作用和免疫调节作用的药物，但这已不是干扰素第一次出现在抗冠状病毒的“战斗”中。

干扰素最早于1957年由英国国立医学研究所的微生物学家艾萨克斯发现。干扰素是一类细胞自然分泌的具有多种生物学活性的糖蛋白，也是参与人体免疫防御一线作战的细胞因子。按照细胞表面的干扰素结合受体不同，干扰素被分为I型、II型和III型。I型干扰素有多种亚型，国际上批准用于抗病毒的主要是干扰素α2b、α2a，中国批准用于抗病毒的主要是干扰素α2b、α2a、α1b。其中干扰素α2b曾被我国列为预防严重急性呼吸综合征（SARS）的储备药物。

当病毒攻击细胞时，宿主细胞在紧急情况下拉响警报，干扰素收到信息后立即报告给特异性受体，向数百相关基因发号施令，以多种方式阻碍病毒生命周期的进程，如诱导机体产生抗病毒蛋白，完成抗击病毒的使命。干扰素通过调节多种先天性/适应性免疫系统而发挥抗病毒作用。主要参与的是自然杀伤性细胞（NK细胞）和细胞毒性T细胞，它们的任务在于清除病毒感染的细胞，防止病毒在细胞间传播。此外，干扰素也诱导B细胞分泌针对病毒的特异性抗体（免疫球蛋白），通过抗原-抗体特异性结合反应来清除病毒。

（图说明：干扰素抗病毒作用和调节体内免疫状态的机制。干扰素在病毒入侵细胞后表达，特异性结合细胞膜表面受体，使细胞形成抗病毒状态：1.通过受体信号传递，激活靶细胞内抗病毒蛋白基因，合成抗病毒蛋白，降解病毒mRNA、阻断蛋白转录翻译、抑制病毒复制；2.发挥免疫调节功能，免疫细胞发挥作用，清除病毒感染的靶细胞。）

干扰素凭借其广谱抗病毒作用和免疫调节作用，对冠状病毒也有抑制作用。新冠肺炎疫情发生前，国内外学者已经有一系列相关研究，无论在体外实验、动物模型，还是在临床治疗中，干扰素对严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）均有一定的预防和治疗作用。从此，干扰素就与冠状病毒紧密联系在一起。

之所以称为冠状病毒，是由于电子显微镜下观察冠状病毒可以看到包膜有皇冠样的棘突而得名。这类RNA病毒的基因组以多样性大、重组频率高为特点，通过高频跨种传播导致疾病感染大流行。它们在人类、哺乳动物和鸟类中均广泛分布，可引发呼吸系统、肠道、肝脏和神经系统疾病。造成人类感染的冠状病毒有7种，如我们熟知的病毒性感冒，也就是急性上呼吸道感染，相当多的部分是由冠状病毒引起的。值得注意的是，SARS-CoV、MERS-CoV以及这次新型冠状病毒（2019-nCoV），都可以引发人类严重致死性疾病。

这3种冠状病毒的共同特点是以蝙蝠为天然宿主，在人和人之间通过呼吸道飞沫或直接接触传播。SARS-CoV是引起严重急性呼吸综合征的病原，中间宿主可能为果子狸，在人际间传播能力强，致死率达10%。MERS-CoV是导致中东呼吸综合征（MERS）的病原，中间宿主可能是单峰骆驼，人类主要通过接触单峰骆驼或食用未经严格消毒的单峰骆驼奶、肉等而感染。人一旦被感染，可通过呼吸道飞沫和接触在人际间传播。虽然人传人的效能低于SARS，但病死率远高于SARS。《柳叶刀-感染病学》杂志研究报道，MERS在沙特阿拉伯引起的致死率可高达60%，为三者中最高。这次的新型冠状病毒所引起的新冠肺炎的致死率是这3种冠状病毒所致疾病中最低的，目前全球病死率接近7%。但由于其传染力最强，而且由于其在感染的潜伏期末就有传染性、轻症感染、不典型感染以及无症状感染者的存在，使得传染源发现困难，传播速度快。截至5月24日，全球200多个国家和地区累计病例已经超过540万，死亡病例超过34万，暴发规模不仅是冠状病毒最大的一次，也是近100年来全球最严重的一次传染病疫情。

基于既往针对SARS和MERS的体外研究和临床研究及本次疫情发生之初，我国和美国科学家开展的体外实验分别发现，干扰素有良好的体外抗病毒活性，可明显抑制新型冠状病毒在细胞中的复制。而且，临床也开展了一系列干扰素治疗冠状病毒感染性疾病的研究。

国外研究人员使用干扰素α治疗SARS病患，结果显示对患者肺部影像学病变的恢复有促进作用，在提高患者肺氧合能力的同时，还降低了体内肌酸激酶含量。我国医学研究者也曾使用干扰素α联合其他药物治疗SARS患者，应用干扰素α治疗的患者均痊愈，且安全性良好。但以上研究由于样本量不足和研究设计方面的缘故，研究结果的证据级别不够充分。SARS期间，我国科学家还对干扰素能否预防SARS开展了评估。研究对象为SARS流行区的易感人群，其中干扰素α2b使用者均未感染SARS，且也意外发现，干扰素α2b对其他常见呼吸道病毒感染性疾病的病原体，如流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒等，也有抑制作用。2005年，国家食品药品监督管理局发出通知，同意重组人干扰素α2b喷雾剂作为预防SARS冠状病毒的紧急储备药物。

MERS-CoV可引起患者急性肺炎和肾衰竭，于2012年9月在沙特首先被发现。截至2019年11月底，全球报告了MERS实验室确认病例2494例，包括858例相关死亡病例（病死率为34.4％），致死率是SARS的3倍~4倍。大多数病例来自沙特阿拉伯（2102例，包括780例相关死亡，病死率为37.1％）。MERS与SARS患者症状相似，但症状相对更严重。MERS-CoV感染患者在得到充分支持治疗后，更加迫切地需要抗病毒治疗来降低发病率和死亡率。在没有特异性抗病毒药物情况下，干扰素再一次挺身而出。MERS患者抗病毒治疗药物的使用统计情况显示，接受干扰素α参与治疗的患者在感染后14天生存率可达70%，显著高于未使用干扰素α患者的生存率，而后者生存率只有48%。

新型冠状病毒感染后约80%的患者为轻型和普通型，有的仅表现为低热，轻微乏力或咳嗽，也有少部分为无症状感染（或亚临床感染、隐性感染）。重症患者在发病一周后通常感到呼吸困难或出现低氧血症，体内的炎症反应水平升高。新型冠状病毒类似于SARS-CoV，均通过呼吸道趋向感染I型、II型肺上皮细胞和肺泡巨噬细胞。病毒量增多的时候，免疫反应剧烈程度增加，释放过量促炎因子和趋化因子，可能导致严重的肺部损伤。如何快速找到有效的抗病毒药物，研发出疫苗，就是一场与新冠病毒的时间赛跑。

人体自身分泌的干扰素是对抗病毒感染以及调节免疫系统的机制之一。如果内源干扰素分泌不足的情况下就不能完全战胜病毒，因此外源性的干扰素治疗显得尤为重要。我国发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第一版〜七版）均推荐试用干扰素α雾化吸入抗病毒治疗，并建议临床医生在应用过程中注重总结疗效，观察可能的不良反应。目前已有多个研究结果发表，显示出干扰素在抗病毒治疗上的有效性。

同样，儿童作为新型冠状病毒的易感人群，虽然感染后临床症状普遍比成人偏轻，危重症患者比例也低于老年人，但仍然有一定数量的重症患儿，而且最近，国外关于儿童新型冠状病毒相关的多系统炎症反应综合征，如川崎病引起了大家的关注。如何避免或减少儿童感染后发展成重症，保护好儿童这个脆弱人群的健康，由国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、国家儿童医学中心、中华医学会儿科学分会呼吸学组等全国11个学术组织或机构组成的专家组共同制定的《儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识》（第一版〜第二版），进一步细化了儿童干扰素α雾化吸入治疗用药的剂量和疗程，而且结合我国局部使用干扰素α治疗呼吸道病毒感染性疾病的临床研究及临床实践，还推荐干扰素α2b喷雾剂型局部使用，用于接触可疑新型冠状病毒感染患者的高危人群的预防以及感染早期的治疗，以防止轻症向重症转化。