Science重磅特刊：全面解析生命早期免疫系统的发展

撰文 | 雪月

2020年5月8日Science推出一期特刊Early life immunology——The immune system’s first steps。特刊包括四篇综述，总结了生命早期免疫系统发展的调控因素和作用机制。本期特刊旨在总结早期免疫学的最新进展，有助于为儿童免疫相关疾病和疫苗开发策略提供信息。

本期封面插图是一副母亲与孩子的组合图，图中有许多马赛克，是由各种类型的免疫细胞组合而成。这张图代表了不断发展的免疫系统与多种因素相互作用并受其影响，包括子宫内和分娩后母体的细胞及其共生微生物群。

特刊封面

特刊发表的四篇综述

早在1950年代初期，有研究发现，成年小鼠的移植耐受性可以通过将供体品系小鼠的细胞接种到小鼠子宫内来诱导。这项实验表明，早期的免疫系统在功能上具有独特性，并且可以对成年的免疫系统产生影响。在发展了70年之后，我们对胎儿和新生儿免疫系统的独特性有了更好的了解。越来越多的研究表明生命早期的免疫系统并不是孤立发展的，而是受到母体细胞，共生微生物和入侵病原体的巨大影响。

本刊综述文章强调了通过多组学分析来阐明人类胎儿免疫系统发育的独特特征、共生代谢产物和异种生物对出生前后免疫力的影响、孕产妇和胎儿免疫系统成分如何协同作用以抵抗怀孕期间的病毒感染、疫苗接种增强胎儿-母亲的免疫力的潜力以及保护新生儿免受最常造成伤害的病原体的侵害。

第一篇综述是来自英国剑桥的Wellcome Sanger 研究所的Muzlifah Haniffa发表的题为Prenatal development of human immunity的文章。针对人体免疫发育的研究由于组织可获得性限制而受到阻碍。本综述讨论了如何利用单细胞多组学技术克服阻碍，更新我们对早期免疫系统的认知。本文汇总了早期免疫系统在时间和空间上的发展机理，并阐明了胎儿期的免疫细胞如何为抗原暴露做好准备。

作者首先讨论的是细胞类型。免疫细胞首先出现在卵黄囊和胎儿肝脏中，之后是胸腺等些免疫细胞发育的关键部位。造血的主要部位从胚外卵黄囊改变到胚内主动脉性腺中肾部位，肝脏和骨髓。T细胞分化和成熟仅限于胸腺。免疫细胞最后也会定位到其他淋巴或周围器官，包括淋巴结，皮肤，肠，肾和肺，并适应各自的器官环境。

迄今为止已经鉴定出40多种处于不同状态的免疫细胞。本综述讨论了各个相关细胞，包括HSC样祖细胞，巨噬细胞，肥大细胞，NK细胞和ILC细胞及其祖细胞、巨核细胞和红系细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞等细胞的发育时间和空间定位以及功能特点。作者提出整个过程都是建立耐受和免疫反应所必需的，这为发育中的胚胎和胎儿在怀孕期间和出生后进行抗原暴露做好了准备。

人类早期生命时血液和免疫系统的发育定位在几个重要的解剖部位

单细胞组学技术详细揭示了人生命初期免疫系统发展

在不同的妊娠阶段多种免疫细胞发育并成熟示意图

最后作者总结提出，虽然单细胞多组学技术和基于空间的技术为揭示发育中的免疫系统研究提供了理想的平台，但是许多不确定性的问题仍有待解决，重点包括造血祖细胞在整个发育过程中如何变化？卵黄囊，肝脏，BM，胸腺和脾脏等不同的组织微环境如何影响祖细胞群分化为免疫细胞？免疫细胞如何迁移并适应周围的非淋巴组织？免疫系统细胞之间如何交流，如何形成记忆以备将来免疫原暴露？而如果这些问题能够解决，将深入了解免疫系统的早期发展，有助于干细胞移植和用于免疫治疗和再生医学的组织工程。

第二篇综述是瑞士伯尔尼大学的Andrew J. Macpherson发表的Microbial–host molecular exchange and its functional consequences in early mammalian life的文章。本综述讨论了从胎儿发育到出生后早期的生命阶段中，接触的微生物成分和其他异物对免疫系统发展的潜在影响。

来自共生微生物的分子几乎渗透到宿主的每个器官中。早于新生儿获得自己的微生物群之前，子宫内微生物与宿主之间的共生是生命早期获得微生物影响的开始。从在子宫内发育开始，母体微生物分子穿过胎盘屏障（作者认为胎盘是无菌环境，以前的报道作者持怀疑态度），随着幼儿适应定居于其体表的微生物，生命早期会经历出生，哺乳和断奶等生命事件适应过程的不同阶段。未出生前，胎儿主要受到母体微生物代谢产物的影响。胎盘中有一系列转运蛋白，有助于协调胎儿营养的获得、排泄物以及异物的交换。

出生后通过微生物群的保护作用，有微生物定植的机体对机会感染的敏感性降低。定植的微生物不单单促进微生物暴露的黏膜功能适应，还会驱动适应性免疫应答和固有免疫细胞的成熟，以及会对神经、心血管、肝脏、内分泌和骨骼系统产生广泛而深层次的影响。尽管微生物定植能够产生这么多功能变化，但是这样的功能的变化需要发生在精确的时间窗内，特定的时间窗内需要定植特异微生物才能产生正常免疫发展。

大部分的研究方法是对比无菌与有菌小鼠，以及结合特定的研究策略，陆续发现了多种驱动免疫系统发展的特定微生物及其代谢分子。结合转基因小鼠方法，参与这一过程的特定受体以及信号通路也被揭示。

其中母乳是影响婴儿出生后微生物生态平衡的重要因素。母乳通过其中的抗体来塑造早期不稳定的肠道菌群。一旦婴儿开始食用固体食物，在关键的发展窗口期中，已经定植的微生物会刺激并诱发“断奶反应”。之后作者分别分析了出生后微生物以及代谢物等对固有免疫和适应性免疫应答的作用。

最后作者总结称，婴儿出生后在，发生适应性的变化主要是微生物以及代谢物的快速增长；受体配体介导的信号转导具有年龄依赖性，即特定时间窗；母源抗体可以保护新生儿免疫系统过早多样化，并影响菌群组成。但是研究对于微生物代谢物在生理水平的功能认识依然有限。

第三篇是来自美国耶鲁大学Laura J. Yockey、Carolina Lucas和Akiko Iwasaki联合发表的题为Contributions of maternal and fetal antiviral immunity in congenital disease的综述。在这篇综述中，作者总结了针对病毒感染时，胎儿和母体免疫防御机制，并讨论当这些机制失效时随之发生的各种综合征。

怀孕期间的病毒感染可能会对胎儿发育和孕产妇健康造成毁灭性后果。本文不仅总结了在受到病毒感染时，母体和胎儿的防御机制，还讨论了受到病毒感染影响，从胎儿发育缺陷到建立慢性感染的过程。此综述强调了孕妇免疫激活或怀孕期间病毒感染引发的不受控制的炎症的作用，以及其潜在的病理影响，包括组织损伤和胎儿死亡。

首先作者罗列了孕期不同阶段感染发生的病毒类型，感染特点，感染途径以及可能造成的直接后果。作者在文中强调新病毒的出现，确定它们对怀孕的影响以及对怀孕患者的最佳管理措施方面非常重要。有关最近爆发的COVID-19的孕妇临床并发症和孕妇垂直传播的数据有限。但是针对晚期妊娠患者研究发现，新生儿咽拭子和母乳中未检测到病毒RNA。但是早期妊娠样本量有限，研究揭示病毒特点的研究较少。

在防御机制方面，作者总结了母胎界面屏障作用对于病毒感染的抵抗机制，感染过程中免疫反应的特点，并描述了病毒、病毒介导的免疫反应对母胎造成的损害。

母体和胎儿免疫反应的潜在机制，以及受到病毒破坏，对胎儿发育直接影响的模型

最后作者指出孕期病毒感染的治疗集中于限制病毒复制方面。对于多种病毒，缺乏有效的抗病毒治疗。对诱导先天性疾病发病机理的直接病毒毒性的研究，以及深入探究感染时胎儿和母体免疫反应特点，将指导未来的治疗策略的发展。

第四篇是来自美国辛辛那提儿童医院Sing Sing Way发表的题为Vaccination strategies to enhance immunity in neonates的文章。本文总结了新生儿及其母体进行疫苗接种的基本原则，强调了需要将母亲-新生儿二元组视为一免疫学单元，才能更好的增强早期免疫力。

尽管新生儿对大多数疫苗有反应能力，但疫苗仍然存在短板，新生儿依然容易感染。而且当前的疫苗并未针对引起新生儿严重感染的病原体。疫苗接种依然是性价比最高的预防感染的方法。用于预防小儿麻痹症、乙肝、肺结核、百白破、流感轮状病毒以及麻疹等疫苗每年阻止了250万人死亡。

作者主要阐述了与病原体无关的疫苗的类型以及刺激所获得的的免疫力；还有病原体特异性的疫苗类型和诱导的免疫力特点。而病原体特异性疫苗又分为接种新生儿或者母体两种类型，作者也进行了分别的解析。

作者着重强调的是疫苗接种后诱导保护性的特异性免疫是在生命的最初几天至几周内。接种策略也应该包括疫苗广泛刺激新生儿免疫力，以及在怀孕期间为妇女接种疫苗以诱导保护性抗体，这些抗体再垂直转移至后代。通过整合这些方法可以进一步改善疫苗的保护效率，在垂直转移的母体免疫的保护下并结合新生儿接种疫苗，即母体-新生儿二元组为一体。

母婴二联可以有效的关闭易发感染的早期窗口

尽管目前这一领域还有许多未知。但越来越多的证据显示二元组为一体显然更有利于新生儿免疫保护，今后应不断加大结合母体疫苗方面的开发。

越来越多的证据表明，生命早期开始的免疫系统发育可能会影响到以后生活中诸如过敏反应，自身免疫，生殖和神经精神疾病等疾病发展的风险，这也进一步强调了这类研究的长远意义。本期特刊总结的发现为将来的公共卫生计划提供信息支持，为针对导致先天发育受损和新生儿感染的病原体的疫苗接种战略以及治疗死产和早产等疾病的疗法奠定基础。

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