2019年肿瘤领域交易一览 | BioPharma Dealmakers 2020年3月刊

原文作者：Sarah Hardison

2019年依然是肿瘤领域交易成果颇丰的一年（BioPharma Dealmakers B2-B3，2019年12月），已公开的交易总额达1710亿美元。药物许可交易约占470亿美元，并购（M＆A）交易占1190亿美元，其中包括百时美施贵宝（BMS）以740亿美元收购新基制药（Celgene）的巨额交易。

肿瘤免疫（ Immuno-oncology，IO）在肿瘤药物许可交易中依然占据主导地位，其交易额占预计交易总额的65％，占交易总量的44％。值得注意的是，2018年排名靠前的药物许可交易均涉及免疫治疗药物（BioPharma Dealmakers B3-B6，2019年3月），但2019年公布的交易中有四笔超10亿美元的交易与免疫疗法无关，而是围绕蛋白质降解、RNA调节等其他领域（表1）。

表1中最大的一笔交易是阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）合作开发以HER2为靶点的抗体-药物偶联物（ADC）trastuzumab deruxtecan。阿斯利康已向第一三共支付了13.5亿美元的首期付款，并承诺支付69亿美元的总款项，该项目已取得了丰硕成果。去年12月，ADC已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗乳腺癌。据专家预测，这类药物很快就会成为畅销药。有意思的是，表单中接下来三笔潜在价值均在40亿美元或以上的交易都是围绕双特异性药物，包括德国默克（Merck KGaA）的双功能融合蛋白bintra fusp alfa，安进公司（Amgen）已获批的T细胞连接系统双特异性抗体blinatumomab和Abpro的双特异性抗体平台（表1）。人们对各类双特异性和多特异性药物的研究兴趣已持续了多年（Nat. Rev. Drug Discov. 18, 585–608; 2019），表1中的数据则表明其治疗潜力正在临床中得到越来越多的验证。

表1 2019年十亿美元以上的肿瘤药物许可交易

2019年预计交易总额超过十亿美元的药物许可交易；“状态”：交易开始时药物或平台所处的研发阶段；“I/O”：该交易是否涉及肿瘤免疫治疗药物；数据来自科睿唯安的Cortellis交易情报数据库。

2019年，药物许可交易总额排名第二的是多靶点蛋白药物，占已公开交易总额的22％（图1），而其交易量仅占总交易量的10%。除了上文提到的多靶点蛋白药物相关交易外，基因泰克（Genentech）还向Xencor支付了1.2亿美元的首期付款以及预计1.6亿美元的里程碑付款，以获得其XmAb-24306融合蛋白的许可，该融合蛋白为IL-15 / IL-15Ra异二聚体与Fc结构域的融合。艾伯维公司（AbbVie）则扩大了与Harpoon Therapeutics在T细胞连接系统三特异性抗体（TriTAC）方面的现有合作，这笔交易包括5000万美元的首期付款和最高达5000万美元的里程碑付款，交易涉及的HPN-217是一种以BCMA为靶点的三特异性抗体，目前仍处于临床前开发阶段，主要治疗疾病为多发性骨髓瘤。

T细胞连接系统双特异性和三特异性抗体的主要目的是让肿瘤细胞尽可能靠近细胞毒性杀伤性T细胞，而多靶点融合蛋白的魅力则在于它仿佛能把多个药物组合放在一个分子中。例如，德国默克的bintrafusp alfa就吸引了葛兰素史克（GlaxoSmithKline）的注意，这笔交易包括3.4亿美元的首期付款以及近40亿美元的里程碑付款，bintrafusp alfa的靶点既包括免疫调节细胞因子TGFβ，同时也包括免疫检查点PD-1/PD-L1。目前该药物正在进行II期临床试验，作为非小细胞肺癌的一线治疗与美国默克（Merck & Co.）领先的PD-1检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）进行比较，这项研究非常值得关注。

图1|2019年许可的药物技术及其交易额。药物分类主要参考了Cortellis交易情报数据库的肿瘤学“技术”类别。多靶点蛋白药物在公开的交易总额中排名第二，小分子药物则是交易总额最多的药物类别，其交易量占总交易量的41%。以上数据来自科睿唯安的Cortellis交易情报数据库。

就研发阶段而言，近年来的大部分药物许可交易都处于药物发现阶段，这一趋势在2019年继续保持（图2）。平均交易额和首期付款最高的交易药物多处于后期阶段；其中，III期研究药物交易的平均首期付款最高（1.3亿美元），而涉及已上市药物交易的平均潜在交易总额最高（9.37亿美元）（图2）。然而，2019年10亿美元以上的金额最大的许可交易中，有五笔涉及药物发现平台（表1），这充分彰显了早期开发新技术具有很高的价值。事实上，发现阶段的交易占了研发阶段交易量的39％（图2），而发现阶段交易中有56％针对的都是药物发现平台（数据未显示）。

这些药物发现平台大多数都是针对小分子和传统抗体药物，但是多靶点蛋白药物平台潜在交易总额较高，其中包括双特异性和多特异性抗体工程平台，如Abpro许可给南京正大天晴的潜在交易总额约40亿美元的双特异性药物发现平台（表1）。赛诺菲（Sanofi）和卫材（Eisai）分别获得了Biomunex和Numab许可的多靶点药物发现平台（交易额未公开），这两个平台利用模块化的即插即用技术，无需开发单个抗体即可设计具有多个靶点特异性的抗体样结合物。

尽管阿斯利康与第一三共签署的III期ADC交易是2019年额度最高的药物许可交易（表1），但III期药物许可交易中53％围绕的是小分子药物（多靶点蛋白药物仅占7％） ，这些小分子大多是针对激酶的靶向药物。例如，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）将鲁宾（Lupin）许可的MEK抑制剂与其KRAS抑制剂联合开发，这笔交易的首期付款为2000万美元，交易总额高达7.2亿美元。

图2|2019年肿瘤药物许可交易及其研发阶段。研发阶段指成交时交易药物或平台所处的最高状态。就交易量而言，大部分许可交易药物均处于发现阶段；根据已公开的首期付款，III期临床药物许可交易的平均首期付款最高。以上数据来自科睿唯安的Cortellis交易情报数据库。

精准医学在并购交易中的表现尤为突出，2019年九笔10亿美元以上的并购交易中，有三笔专注于以患者基因为基础的靶向治疗（表2）。2019年初，礼来公司（Eli Lilly）宣布以80亿美元收购Loxo Oncology。Loxo Oncology旗下的larotrectinib（Vitrakvi）在2018年11月被FDA批准用于治疗具有NTRK基因融合的转移性肿瘤。该药物与原发肿瘤类型无关，只针对NTRK基因融合，从而成为首个被批准用于原发肿瘤不明患者的药物。Loxo最初从Array BioPharma获得了larotrectinib的许可，而Array BioPharma则在2019年被辉瑞（ Pfizer）以114亿美元的价格收购，辉瑞也因此收获了Array BioPharma旗下的BRAF抑制剂encorafenib（Braftovi）和MEK抑制剂binimetinib（Mektovi），这两种药物被批准联合用于治疗携带BRAF突变的转移性黑色素瘤患者；此外，Array BioPharma被收购时还有多个精准医学备选药物的产品线。2019年价值10亿美元以上的并购交易中还包括美国默克收购ArQule，ArQule的产品线包括突变特异性BTK、AKT和FGFR抑制剂。

表2|2019年10亿美元以上肿瘤领域并购交易

2019年的并购交易预计交易总额至少达到10亿美元；“I/O”即该交易是否涉及肿瘤免疫治疗药物；数据来自科睿唯安的Cortellis交易情报数据库。

总之，2019年是肿瘤领域商业交易的又一个丰收年。就像前面提到的，有迹象表明，许可交易和并购交易都在肿瘤免疫公司之外呈现出多元化的趋势。2018年排名靠前的并购交易中，有七笔涉及肿瘤免疫治疗公司，而2019年只有两笔（表2）。临床试验成功率和可供试验的患者人数是否会影响肿瘤免疫治疗药物的价值？下一代肿瘤免疫学技术是否还太新，无法摘得高价？这些问题值得我们在2020年的交易中继续关注。

Sarah Hardison是科睿唯安免疫学和肿瘤免疫学治疗部总监。作者感谢科睿唯安的Charlotte Jago和Romeo Radman对本文的审阅与指正。

原文以Oncology dealmaking in 2019为标题发表在BioPharma Dealmakers 2020年3月刊

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