炎症与癌症

  炎症，以炎性细胞浸润与炎性因子释放为特征，系具有血管系统活体组织对损伤因子所发生的复杂的防御反应。活化的炎性细胞在产生促炎细胞因子的同时产生抗炎细胞因子, 促炎细胞因子与抗炎细胞因子的平衡有助于控制炎症。而细胞因子是一类具有生物活性的小分子蛋白或多肽的总称，包括白细胞介素（interleukins，ILs）、干扰素(interferon，IFN)、肿瘤坏死因子（tumor  necrosis factor，TNF）、集落刺激因子(colony- stimulating factor，CSF)、趋化因子（chemokines）、生长因子（growth factor，GF）等。细胞因子分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子。前者主要包括 TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、巨噬细胞移动抑制因子 (MIF )等。后者主要包括IL-4、IL-13、IL-10、转化生长因子 (TGF)-B、IL-1受体拮抗剂 ( IL-1Ra)及各促炎细胞因子的可溶性受体等, 主要为抑制炎症作用。促炎与抗炎细胞因子相互作用形成复杂的网络, 其动态平衡决定了炎症的发展与结局。促炎细胞因子负责在病原体入侵时激活机体先天和获得性免疫系统，消灭入侵者；抗炎细胞因子是在消灭入侵者以后消除炎症使机体恢复到正常免疫和生理水平。

  炎性反应可分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症是生物体应答有害刺激的初步反应，内外源性致炎刺激物清除后，机体可通过多层次的负调控机制及时终止炎症反应。若致炎物质未及时或无法及时清除，长期存在可导致炎症反应持续存在，发展为慢性炎症。炎症因子与多种疾病关系密切：如: TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等参与感染引起的炎症反应；TGF-β、IL-10 、IL-6促进肿瘤细胞生长和转移；IL-4、IFN-γ等介导I型超敏反应，IFN-γ、IL-2参与自身免疫性疾病，IL-2、IFN-γ等介导移植排斥反应等。

  炎症在肿瘤发生发展、侵袭转移中发挥重要作用，被认为是恶性肿瘤的重要生物学特征。慢性炎症存在多种致癌机制：诱导基因突变、促血管生成、改变基因状态和促细胞增殖等，改变癌基因和抑制癌基因 ( 包括蛋白质编码基因和非编码mRNA基因) 表达和转化，促细胞恶变等。15%~20%恶性肿瘤由感染和非可控性炎症引起，如炎症性肠病与结肠癌相关，HBV感染和肝癌，HP感染与胃癌显著相关，EB病毒感染引起鼻咽癌，HPV病毒感染引起宫颈癌或伯基特淋巴瘤等。肿瘤微环境中存在大量炎症因子，如 IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、TNF-α 和 TGF-β，不仅募集炎症细胞到肿瘤部位，放大炎症效应，而且促肿瘤细胞生长和转移，促肿瘤血管及淋巴管生成。     炎症因子主要通过改变细胞生存微环境，促进细胞增殖以及诱导细胞致癌或抑癌基因突变发挥作用。NFκB通过促进各炎症因子(如 IL-６、 IL-15、IL-17、IL-８、TNF-α、IL-22、TNF-α）表达，介导慢性炎症与癌症的形成。免疫炎性细胞产生的促肿瘤细胞因子产物，能够活化癌前细胞中的转录因子，如NF-kB、信号转导及转录激活因子３（STAT３）和激活蛋白１（AP-1）等；NF-kB和 STAT３能够激活控制细胞增殖、新生血管形成以及趋化因子和细胞因子生成的基因，这也是促肿瘤形成的一个主要机制。在结肠炎相关性癌症的小鼠模型中，髓样细胞NF-kB的失活抑制了肿瘤的生长，并阻断了IL-6和其他针对结肠炎的反应性细胞因子的产生。TNF-α在缺乏Ｐ糖蛋白Mdr2的小鼠中也促进肝癌的发展。TNF-α和IL-6能通过促进脂肪肝和脂肪性肝炎的发展而有利于肥胖介导的肝癌的发展。STAT3的活化、前列腺素E2 、腺嘌呤核苷三磷酸和乳酸能增加肿瘤相关的巨噬细胞IL-23的产生。细胞因子（IL-1、TNF、IL-6、IL-23）和转录因子（AP-1、NF-kB、STAT3）是参与炎症和肿瘤生长的重要因子，控制关键促肿瘤基因信号，并以此信号为靶标抑制肿瘤相关炎症和肿瘤的生长.NFκB通过促进各炎症因子(如 IL-６、 IL-15、IL-17、IL-８、TNF-α、IL-22、TNF-α）表达，介导慢性炎症与癌症的形成。IL-６能以STAT3信号通路依赖性方式诱导microRNA-21表达，借此促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。TNF-α、IFN-β等可刺激microRNA-155表达,而microRNA-155表达诱导癌的发生。抗炎药物能降低癌症发生风险、减慢肿瘤发展进度、降低患者死亡率。癌症治疗可引发癌症相关炎症，影响疗效，抑制治疗引起的炎症可改善疗效。炎症与癌症具一定因果关系，炎症可先于恶性肿瘤发展，致癌变化驱动肿瘤亦可促进炎性环境。不管二者先后如何，炎症通过炎性细胞及炎性细胞因子等在癌症发展的不同阶段产生不同促进作用。