Cell争鸣 | 何川及杨运桂的研究都不靠谱？表观遗传大牛Jaffrey得到了完全相反的研究成果

m6A在细胞生理学中具有重要作用。在拟南芥和酵母中的初步研究表明，基因组缺失了形成m6A的甲基转移酶后，种子发育和孢子形成均存在缺陷。最近的研究进一步证明了m6A与胚胎干细胞和造血干细胞，急性髓细胞白血病以及其他细胞类型之间的细胞分化之间的联系。这些研究在一起表明，m6A影响细胞生理，这些作用可能反映了m6A对mRNA命运的调节。

何川等人提出的DF功能的模型（图源自何川的Molecular Cell ）

m6A在胞质转录物中的作用被认为是由特定的m6A位点与m6A结合蛋白的YT521-B同源域含家族（YTHDF）的特定成员之间的相互作用介导的。YTHDF系列包含三个旁系同源物（YTHDF1，YTHDF2和YTHDF3；也分别称为DF1，DF2和DF3），每个都有不同的功能。DF1增强mRNA的翻译，DF2促进mRNA的降解，DF3增强翻译和降解。根据流行模型，m6A修饰的mRNA的最大部分（m6A-mRNA;〜44％）结合单个DF旁系同源物，但某些m6A-mRNA（ 〜32％）结合两个DF旁系同源物。结合所有三个DF旁系同源物的m6A-mRNA相对较少（24％）。基于这些研究，每个DF旁系同源物通过靶向特定的m6A-mRNA来介导m6A的作用，这导致了一个主要概念，即不同的DF旁系同源物控制着不同的生理过程。

文章总结（图源自Jaffrey的Cell ）

尽管DF旁系同源物结合不同m6A位点的能力是解释DF旁系同源物不同生物学的基础，但仍不清楚它们如何实现与不同m6A部位的选择性结合。此外，DF蛋白不同功能的机制基础仍然未知，尤其是鉴于其高序列同一性。

在这里，该研究提出了一个根本不同的模型来解释m6A对mRNA的影响以及DF蛋白如何介导这些作用。与不同的m6A位点结合不同的DF旁系同源物的普遍观点相反，该研究发现所有m6A位点都以本质上相似的方式结合所有三个DF旁系同源物。因此，所有DF旁系同源物基于m6A位点的存在调节相同的mRNA。

该研究还发现DF旁系同源物不是DF1和DF3的翻译增强子。相反，该研究显示了三个DF旁系同源物的主要作用是以很大程度上冗余的方式促进mRNA降解。DF缺失的冗余效应以前没有被检测到，因为这些蛋白质通常是分开缺失而不是同时缺失。仅缺失一种蛋白质就可以通过其他旁系同源物进行不同程度的补偿。

该研究发现DF旁系同源物具有相似的功能而不是拥有不同的功能，其基本相同的m6A结合特性，相似的相关结合蛋白集和共享的亚细胞定位证明了这一点。此外，该研究表明，m6A对细胞分化的影响可以通过三种DF蛋白而不是单个DF蛋白的联合作用来解释。总体而言，这些研究揭示了m6A功能的新统一模型，其中m6A主要通过三种高度冗余的DF蛋白的联合作用影响mRNA降解。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30574-2

https://www.nature.com/articles/cr201710

https://www.nature.com/articles/cr201715

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(19)30317-X

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1

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