【有机】Angew：手性硫脲-季铵盐杂化催化剂催化烯醇与γ-氯丁烯内酯的不对称缩醛反应
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独脚金内酯是一种可以调节植物根部生长的植物激素，主要包括正规的独脚金内酯、非正规的天然产物avenaol以及人工合成的GR24这三种（Figure 1）。独脚金内酯结构的主要特点为丁醛内酯环（D环）通过乙缩醛与烯醇相连。D环可以通过非选择性的缩醛化反应以及对所得两个非对映异构体进行分离而得到得到。同时，金属Pd和手性配体催化的不对称反应也可有效地构建手性乙缩醛，但该策略的底物扩展范围还不清楚。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随着时代的发展，现在已经出现了许多关于不对称合成手性缩醛的新方法。例如，List课题组开发的手性磷酸催化分子内的不对称缩醛反应以及非手性二醇转化为相应的氧碳鎓阳离子与醛发生分子间的不对称缩醛反应（Figure 2a）。但目前还没有关于消旋烷基卤化物通过SN2型O-烷基化策略发生不对称缩醛反应的报道。在上述背景研究的基础上，日本东京大学Yoshiji Takemoto、Chihiro Tsukano团队以及匈牙利科学院Imre Pápai团队共同报道了新型手性硫脲-季铵盐杂化相转移催化剂（PTC）催化非手性烯醇1通过SN2型O-烷基化策略与外消旋的γ-氯丁烯内酯2发生不对称缩醛反应，其中2会发生动力学拆分过程（Figure 2b）。为了保证产物3的高立体选择性，这种相转移催化剂可以同时与亲电试剂和亲核试剂发生多重非共价连接。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202002129）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以烯醇1a和γ-氯丁烯内酯2为模板底物，通过对催化剂、1a和2的物料比、溶剂和碱等条件进行筛选，确定最优条件为（Scheme 1）：1a和2的物料比为1:1.1，10 mol% PTC-14为催化剂，PhCl/H2O（20:1）为溶剂，2 equiv Cs2CO3为碱，在0 ℃条件下反应48 h，能以72%的收率和94:6 er得到相应产物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最优反应条件下，作者对烯醇的底物范围进行了考察（Scheme 2）。各种C5位亲电取代、C6位取代以及C7位取代的烯醇均能较好地适应反应条件，以良好的收率和对映选择性得到相应产物。当烯醇的C5位被吸电子基取代时，产物的收率有所降低，主要是因为C5位吸电子基取代的烯醇在溶剂中的溶解度会降低。非环状的烯醇和4-溴苄醇不能适应该反应条件，相应产物的收率及对映选择性都很低，这说明环状烯醇对于该反应的发生尤为重要。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明该反应的应用潜力，作者进行了一系列衍生反应（Scheme 3）。作者首先合成了1m、1n和1o，然后将这些原料转化为各种独脚金内酯。在最优反应条件下，1m和 1n均能较好地适应反应条件，以中等的收率和良好的对映选择性分别得到两种构型的(+)-GR24（3m）和(−)-ent-2'-epi-3m以及(+)-GR7（3n）和(−)-ent-2'-epi-3n。同时，1o在最优反应条件下也可转化为3o和(−)-ent-2'-epi-3o。通过简单的衍生反应，3o可生成天然产物avenaol（4）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者根据实验结果推测了可能的反应机理：首先，由1a生成的亲核烯醇en-会与阳离子催化剂cat+在水相中形成离子对中间体，然后离子对中间体cat+/en−会从水相移至有机相与γ-氯丁烯内酯2反应得到3a。同时，密度泛函理论计算（DFT）显示烯醇化合物会优先与催化剂的邻异丙基苯基硫脲部分相互作用，而化合物2则是由催化剂的甲苯磺酰胺和季铵盐部分活化（Figure 3）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：日本东京大学Takemoto、Tsukano团队以及匈牙利科学院Pápai团队共同报道了新型手性硫脲-季铵盐杂化相转移催化剂催化非手性烯醇1通过SN2型O-烷基化策略与外消旋的γ-氯丁烯内酯2发生不对称缩醛反应，其中2会发生动力学拆分过程。通过该策略还可直接合成植物激素独脚金内酯。同时，DFT计算揭示了这种相转移催化剂可以同时与亲电试剂和亲核试剂发生多重非共价连接。这是第一例有机催化SN2型分子间不对称缩醛化反应的报道，对于有机不对称合成的发展具有重要意义。
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