肿瘤负荷降低94%！《自然》子刊：科学家首次鉴定肿瘤干细胞“致命”氨基酸！
恶性肿瘤最可怕之处在于肿瘤细胞会不断转移扩散，究其原因，根源在于原发性病灶在接受治疗后，通常会有肿瘤的“种子”，也就是肿瘤干细胞遗留在体内。
这些肿瘤干细胞潜伏在体内，时刻准备着转移并以更具攻击性和抗药性的形式导致肿瘤复发。以往由于肿瘤干细胞看不见，躲得快，狡猾如狐，所以科研界对它的了解并不足够。
然而，这在2018年8月出现了转机：来自伊利诺伊大学的Jefferson Chan教授等人设计出分子探针（AIDeSense），首次在复杂的机体环境中成功“点亮”肿瘤干细胞，从而对肿瘤干细胞进行追踪。
常规成像技术很难区分肿瘤中的肿瘤干细胞，但AlDeSense能标记出肿瘤干细胞并发出荧光
但是，就算肿瘤干细胞能被预先被识别和分离，但是没有有效的治疗靶点，我们依然无法从根源上解决恶性肿瘤！肿瘤干细胞具有很强的抵抗能力，大多数药物能够作用于肿瘤细胞却对肿瘤干细胞无效。
科学家们使出了浑身解数不断探索。去年，密歇根大学的教授等人发表在Cell Metabolism上的研究表明，乳腺癌干细胞在休眠状态下通过葡萄糖获得能量、而在增殖状态下则依赖于氧气获得动力，与正常细胞不同，提示这是一种攻击肿瘤干细胞的新方法。
然而，就在同一年的12月份，科罗拉多大学癌症中心的Craig Jordan教授等人在Cancer Cell上证实，肿瘤干细胞居然还有第三种代谢途径！
这些细胞可以在维持有氧模式的基础上，从糖代谢转换成蛋白质代谢！
我们都知道，人体的健康细胞并不需要代谢蛋白质。而这项研究发现，事实上，白血病干细胞将完全依赖氨基酸代谢以获取能量，以至于当白血病干细胞摄取氨基酸的能力被干扰时，这些细胞就会死亡。
讲了这么多，重点来了！来自新加坡科技研究局的Wai Leong Tam教授等人终于又把肿瘤干细胞的研究再次往前推进了重要的一步。
他们发现，肿瘤干细胞不仅依赖氨基酸，而且对氨基酸中的甲硫氨酸尤其依赖！
通过药理学方法对甲硫氨酸循环进行抑制，甚至能显著抑制肿瘤干细胞的增殖与转移！相关论文最新发表在著名医学期刊Nature Medicine上。
这项发现起源于对非小细胞肺癌肿瘤干细胞的研究，研究人员利用液相色谱-质谱联用技术（LC–MS）对肿瘤干细胞进行代谢物组学分析后发现，肿瘤干细胞的代谢产物与甲硫氨酸循环存在着高度的相关性。
为了确认甲硫氨酸循环对肿瘤干细胞是否存在特异性影响作用，研究人员人为的切断了肿瘤干细胞中甲硫氨酸的补给（48h），他们惊讶的发现，经过这番折腾后的肿瘤干细胞，在返回体外或者体内正常的环境后，竟然失去了致瘤的能力，肿瘤负荷降低程度达到了94%！
甲硫氨酸对于肿瘤负荷影响显著
将甲硫氨酸切断时间减少到24小时，结果同样如此。这说明，肿瘤干细胞绝对是依赖甲硫氨酸循环的。作为对照，研究人员依次用其它氨基酸进行测试，但都未发生这种影响。
进一步的研究表明，肿瘤干细胞过度消耗的外源性甲硫氨酸，是用来给组蛋白甲基化了。伴随着甲硫氨酸的耗竭，组蛋白甲基化水平出现了急剧的降低。
FIDAS-5作用于甲硫氨酸循环
甲硫氨酸是人体必需氨基酸之一，因此，研究人员希望能够通过抑制甲硫氨酸循环来对抗肿瘤干细胞。
他们分别对甲硫氨酸循环中关键酶的抑制剂进行评估，结果发现，酶MAT2A的抑制剂FIDAS-5能完全消除组蛋白的甲基化，并且几乎完全抑制了肿瘤干细胞的致瘤能力。
经过比较，研究人员甚至发现，MAT2A抑制剂的效果要远远优于常用化疗药顺铂！MAT2A抑制剂几乎完全抑制了肿瘤干细胞的增殖，并且具有很高的特异性，而顺铂并不能阻止肿瘤的生长，且存在着耐药性的缺陷。
MAT2A抑制剂效果显著
值得注意的是，不仅仅是肺癌，在其它类型肿瘤中，同样存在着MAT2A蛋白异常高表达的现象，这些均表明，MAT2A抑制剂未来可能具有强大的临床应用价值！
不过，需要最终说明的是，目前这项研究的结果还仅限于肿瘤模型动物，所以关于肿瘤干细胞未来更多的进展，让我们一起拭目以待！
参考文献
1. Chelsea Anorma et al, Surveillance of Cancer Stem Cell Plasticity Using an Isoform-Selective Fluorescent Probe for Aldehyde Dehydrogenase 1A1, ACS Central Science (2018).
DOI: 10.1021/acscentsci.8b00313
2. Inhibition of Amino Acid Metabolism Selectively Targets Human Leukemia Stem Cells
DOI: 10.1016/j.ccell.2018.10.005
3. Methionine is a metabolic dependency of tumor-initiating cells
https://doi.org/10.1038/s41591-019-0423-5
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