药理学研究接力者金国章：揭开中药延胡索镇痛奥秘

原创采集工程中国科学家

在中科院上海药物所神经药理实验室的墙上，挂着一个普通镜框，里面珍藏着一张写有“安贫乐道，志在前程，为国争光”的A4纸，这是1993年金国章写下的十二个字箴言。学生们说，这是金先生一生的写照，也深刻影响自己的一生。

1993年，金国章手书（来源中国科学报）

金国章，神经药理学家，中国科学院院士。他60余年兢兢业业，奉献于我国药理学事业，并取得多项原创性研究成果：对中药延胡索的镇痛有效成分进行系统性研究并开发出新药罗通定（又名颅痛定， Rotundin），堪称中药现代化的成功范例；发现以左旋千金藤啶碱（L-SPD）为代表的四氢原小檗碱同类物（THPBs），其具有对多巴胺受体D1激动和D2阻滞的双重作用；发现以延胡索乙素（L-THP）为代表的镇痛作用新机制；提出两个学术假说，一是L–SPD可匹配治疗精神分裂症，二是L-THP对脑内阿片系统具有“内稳态”调控作用，两个假说均得到科学验证，在国内外产生了重大影响。

2008年6月，金国章院士主讲“科学人生--汗水、机遇、理念”

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钟情药理学，揭开延胡索镇痛之谜

1927年6月6日，金国章出生于浙江一个儒农家庭，在当地“耕读理念”盛行的环境下，曾任小学教师的父亲极其重视对子女的教育。金国章一边帮助祖父母务农，一边在父亲的辅导下认真学习，度过了艰苦但快乐的童年时光。

初中毕业时，一场持续数月的伤寒令他高烧七天不退，父亲请来中医为他诊治。这段经历让金国章亲身体会到中药的奥妙，“研究中药，治病救人”的种子自此埋在了他的心底。

病愈后他刻苦复习，考取了当地名校——金华中学。1947年夏天，带着全家借贷而来的路费，金国章到杭州参加高考，顺利成为浙江大学理学院药学系学生。

浙大理学院药学系师生合影（后右四金国章，池志强后左一）

1952年2月，金国章凭借着出色的成绩和科研潜力，毕业分配到中国科学院上海药物研究所工作，成为国家分配到药物所的第一位大学生。

1952年金国章刚进上海药物研究所工作

当时，正值研究所创建药理学实验室，金国章成为了留美归国的丁光生教授第一位助手，由此他迈进了神经药理学研究的大门。

1956年，肿瘤与神经药理学家胥彬教授从苏联学成归来，在他的指导下，金国章开始了延胡索有效组分的药理学研究。

1959年，金国章与胥彬共同进行实验

延胡索是一味著名镇痛中药，根据《本草纲目》记载“味苦微辛，专治一身上下诸痛，妙不可言”。它针对胸痹心痛、经闭痛经、产后瘀阻、跌打肿痛等有较好的镇痛镇静效果，并有催眠作用。

我国药用植物化学家赵承嘏院士对此曾经展开过研究，系统分纯了延胡索的十多种生物碱，并确定了其化学特性和结构，然而它的镇痛有效成分究竟是什么，却始终是个问号。

金国章常说，在延胡索研究中，如果说李时珍是执棒起跑的第一人，那么赵承嘏先生是接力第二棒的人，自己只是站在两位巨人肩上，要奋力跑好“第三棒”。

1956年，金国章从赵承嘏院士手中接过他分离提取并珍藏了近20年的4种延胡索生物碱晶体。在“接棒”后的八年多岁月里，金国章从一名大学毕业生成长为上海药物研究所课题组长，他带领团队通过大量精心而艰苦的实验研究，阐明了左旋延胡索乙素（化学名左旋四氢巴马汀，L-THP）是中药延胡索镇痛作用的主要有效成分，研究开发出镇痛新药罗通定，并先后找到了含量丰富的新药源黄藤和千金藤植物。

这一研究成果被誉为新中国成立以来应用现代科学技术研究成功的第一个神经系统药物，也是中药科学整理成功的典范，获得国家新产品奖二等奖、列入国家药典、载入多版药理学教材并沿用至今。

1959年，该项目成为建国十周年献礼科研项目，也让金国章获得了参加首都国庆观礼活动的机会。作为上海市科技界代表之一，32岁的金国章踏上了自上海开往北京的火车，在天安门观礼台观看阅兵式的那一刻，科研报国的理想深深种在了金国章的心里。

1959年10月1日，金国章出席国庆10周年观礼

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究根结底，锲而不舍探求镇痛真相

金国章曾把中药现代化比作是“多刺的玫瑰花”，我国中药现代化基础研究是肥沃的土壤。他认为，研究成果逐步走向产业化，想要花朵化为果实，需要带着前瞻性的选题与创新精神，脚踏实地探索、切实地推进。

20世纪60年代，他通过大量的动物实验，发现罗通定既不是抗炎镇痛药，也不同于具有成瘾性的吗啡，确定了罗通定具有明显的“安定作用”。在罗通定获批成为镇痛新药后，它的“安定作用”的本质是什么？它不同于吗啡的镇痛机理是什么？仍然萦绕在金国章心头。

1964年金国章（第二排右四）药理室正式成立时合影

为找到这一问题的答案，他等待了十余年。1978年，因接受国防任务和“文革”而不得不中断相关研究的金国章重归罗通定的研究。他特别珍惜这次机遇，夙兴夜寐，孜孜以求，较顺利地证明了罗通定的安定作用属于多巴胺受体D2阻滞剂的药理作用。

1981年，金国章（后排，右一）与课题组部分人员合影

此发现对于科学整理中药延胡索的神经药理起到了关键性作用，但是罗通定的 “安定作用”与它的镇痛作用究竟是什么关系？还没有搞清楚。

“科学研究只有第一，没有第二”，带着力争第一的信念，金国章继续深挖罗通定与多巴胺受体的作用关系。

他指导研究生胡江元开展了大量的研究，最终获得了结果：一方面，L-THP以下丘脑弓状核D2受体为接口，调控脑干内源性内啡肽功能，作用于中脑导水管周围灰质，引起镇痛作用。另一方面，L–THP的D2阻滞作用在感觉运动脑区，抑制痛觉下传，二者双管齐下，发挥镇痛效应。据此，金国章提出了L–THP对脑内阿片系统具有“内稳态”调控作用的科学假说，揭开了延胡索乙素的镇痛作用的新机制，从而为多巴胺神经药理研究开拓了一个新的领域。

金国章（右二）参加神经科学会

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提前二十年

为精神分裂症研究指明新方向

经过三十余年的不断探索，金国章团队从中药延胡索和千金藤中成功分离出了四氢原小檗碱（THPBs）同类物17种，其中，在植物中含量较高的为左旋四氢巴马汀（L-THP）和左旋千金藤啶碱(L-SPD)。前者已开发成药（罗通定）而被系统研究。针对左旋千金藤啶碱(L-SPD)的研究同样是神经药理领域具有创新意义的工作。

这项工作经历了10多年，由几十位研究生届届相传，从整体水平、细胞水平和分子水平的不同层次，揭示了L–SPD的“双重作用”。

“双重作用”是指 L-SPD对多巴胺受体既有激动又有阻滞的新型药理作用。据此，金国章大胆提出“匹配治疗的假说”：针对“脑区多巴胺功能不平衡”这一精神分裂症的病因，L-SPD能有效区分脑内多巴胺D1受体与D2受体，并分别采取D1激动作用以针对大脑皮层功能低下所引起的病人的阴性症状，又可以阻滞皮层下的D2亢进作用，对治疗精神分裂症具有极大优势。而后，此假说的临床验证论文在国际著名药理学杂志TIPS上发表。

继1987年，金国章正式明确L-SPD的“双重作用”后，又在1997年提出了“匹配治疗”的观点。2000年又发现了L–SPD具有复合型双重匹配作用。