Cell最新论文解答睡眠，死亡和肠道的核心关联

来源：生物通

尽管进行了数十年的研究，一个核心问题仍未解决：为什么动物在不睡觉时会死亡？

文章摘要：

果蝇研究发现，睡眠不足导致的死亡是肠道中积累了称为活性氧自由基（ROS）的分子；

中和肠道中的ROS能帮助严重缺乏睡眠的果蝇具有正常的寿命；

由于睡眠不足而在肠道中积累了ROS在多个物种中发现；

这些发现可能会为将来消除人类睡眠不足的有害影响提供帮助。

睡眠不足的最初迹象我们经常都可以看见，黑眼圈，疲劳，难以集中注意力，或者烦躁甚至是不自然的笑容。甚至在经历了长时间的睡眠剥夺之后，还会出现迷失方向，妄想症和出现幻觉等。

长期的睡眠剥夺可能是致命性的。虽然之前只是偶尔在人类中报道了这种现象，但科学家们在1983年对大鼠进行的一项广泛引用的研究表明，完全缺乏睡眠不可避免地会导致死亡。

然而，尽管进行了数十年的研究，一个核心问题仍未解决：为什么动物在不睡觉时会死亡？

近期，来自哈佛医学院的神经科学家发现了睡眠剥夺与过早死亡之间存在意想不到的因果关系。在一项关于睡眠不足的果蝇的研究中，研究人员发现，死亡之前，肠道中总是会积累称为活性氧(reactive oxidative species, ROS)的分子。

这一发现公布在6月4日的Cell杂志上。研究发现当给果蝇施用抗氧化剂化合物，中和并清除肠道中的ROS时，睡眠不足的果蝇可以保持活跃，并具有正常的寿命。在小鼠中进行的其他实验也证实，睡眠不足时，ROS会在肠道中积聚。

科学家们长期以来一直在研究睡眠，这种现象似乎是生命的基础，但在许多方面仍然蒙着神秘的面纱。几乎每种动物都有睡眠，或者表现出某种形式的类似睡眠的行为。如果出现不足，将会导致严重的后果。在人类中，慢性睡眠不足与心脏病，2型糖尿病，癌症，肥胖症，抑郁症等许多其他疾病有关。

这项发现表明在某些情况下动物确实可以不睡觉就生存。这组作者说，这些结果为了解睡眠不足的影响开辟了新的研究途径，并有可能帮助设计针对这一有害影响的方法。

文章通讯作者，神经生物学副教授Dragana Rogulja说：“我们采取了一种不偏不倚的方法，在整个身体内搜索了睡眠剥夺造成损害的指标。我们惊讶地发现肠道在导致死亡的过程中起着重要作用。”

“更令人惊讶的是，我们发现可以防止过早死亡。每天早晨，我们所有人都聚集在果蝇周围，惊讶的发现中和肠道中的ROS时，就可以拯救果蝇。”

肠道积累

先前的研究表明，长时间的完全睡眠限制会导致动物模型过早死亡。为了回答睡眠剥夺如何影响死亡，大多数研究工作都集中在睡眠起源的大脑上，但迄今为止还没有一个结论性的结果。

哈佛神经生物学研究员Alexandra Vaccaro和Yosef Kaplan Dor等人在果蝇中进行了一系列实验，这些果蝇与人类共享许多调节睡眠的基因。为了监测睡眠，研究人员使用红外光束不断跟踪果蝇的运动。

他们发现果蝇可以通过物理震动来入睡，因此研究小组转向了更为复杂的方法。他们通过基因操纵果蝇在特定的神经元中表达一种热敏蛋白，已知该蛋白的活性是抑制睡眠。当果蝇被安置在29℃（84华氏度）的条件下，这种蛋白诱导神经元保持持续活跃，阻止了果蝇入睡。

经过10天的温度诱发的睡眠剥夺后，果蝇的死亡率达到峰值，在第20天左右死亡。在相同的环境条件下，具有正常睡眠的对照果蝇最多可以存活40天。

由于死亡率在第10天左右就增加了，因此研究人员在那一天及之前几天寻找细胞损伤的标志。除睡眠不足的果蝇和非睡眠不足的果蝇外，研究人员没有发现包括它们的大脑在内的大多数组织有什么差异，只有一个明显的例外。

睡眠不足的果蝇的肠腔内有大量的ROS堆积，这些ROS是高度反应性的含氧分子，它们会大量破坏DNA和细胞内的其他成分，导致细胞死亡。ROS的积累在睡眠剥夺的第10天左右达到峰值，并且当剥夺停止时，ROS水平降低。

其它实验也证实，只有那些持续睡眠丧失的动物的肠道才会积累ROS，而肠道确实是这种致命ROS的主要来源。

Vaccaro说：“我们发现，每一次睡眠剥夺的果蝇都以相同的速度死亡，当我们观察细胞损伤和死亡的迹象时，真正有差别的是肠道。我记得当我们进行第一个实验时，就可以在显微镜下立即分辨出惊人的差异。这在实验室研究中几乎从未发生过。”

该研究小组还通过使用轻柔，连续的机械刺激使小鼠保持长达五天的清醒状态，研究了其他物种是否发生了ROS积累。与对照组动物相比，睡眠剥夺小鼠的小肠和大肠中的ROS水平升高，而在其他器官中则没有，这与果蝇的观察结果一致。

死亡救援

为了弄清楚肠道中的ROS是否在睡眠剥夺引起的死亡中起到了因果作用，研究人员分校了防止ROS积累是否可以延长生存期。

他们测试了数十种具有抗氧化剂特性的化合物，这些化合物已知能够中和ROS，结果发现11种作为食品补充剂时，可使睡眠不足的果蝇具有正常或接近正常的寿命。这些化合物（例如褪黑素，硫辛酸和NAD）在清除肠道中的ROS方面特别有效。值得注意的是，补充剂并没有延长非剥夺性果蝇的寿命。

通过基因操纵果蝇，在其肠道中过量产生抗氧化酶的实验，进一步证实了去除ROS在预防死亡中的作用。这些果蝇在缺乏睡眠时具有正常至接近正常的寿命，而在神经系统中过量产生抗氧化酶的对照果蝇则并非如此。

研究人员认为研究结果表明，肠道内ROS的积累在睡眠不足导致的过早死亡中起着核心作用，但他们也警告说，许多问题仍未得到解答。

卡普兰·多尔说：“我们仍然不知道为什么睡眠不足会导致肠道内的ROS蓄积，以及为什么如此致命。” “睡眠剥夺可以直接影响肠道，但触发因素也可能起源于大脑。类似地，死亡可能是由于肠道受损或高水平的ROS具有全身作用，或这些作用的组合。”

已知睡眠不足会干扰人体的饥饿传导途径，因此研究小组还测量了果蝇的食物摄入量，分析进食与死亡之间是否存在潜在的关联。

他们发现，与未剥夺的对照相比，一些睡眠不足的果蝇全天吃得更多。但是，限制食物的获取对生存没有影响，表明涉及食物摄入以外的因素。

研究人员现在正在努力寻找导致ROS在肠道中积累，并随后造成生理破坏的生物学途径。

研究小组希望他们的工作能够为抵消睡眠剥夺的某些负面影响带来帮助。根据美国FDA的数据，三分之一的美国成年人每晚睡眠时间少于建议的七个小时，而且睡眠不足是全世界普遍存在的问题。

Rogulja说：“我们很多人长期被剥夺睡眠。即使我们知道每天晚上熬夜都是不好的，我们还是这么做。” “我相信我们已经确定了一个核心问题，一旦消除这一问题，至少在果蝇中就可以不睡觉就生存。”

“我们需要了解睡眠不足如何损害人体的生物学，从而找到预防这种伤害的方法。” 

参考文献

Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut