聚焦肺癌指南 解读更新要点 《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019版）》正式发布
目前肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤首位。根据国家癌症中心数据统计显示，2015年我国新发肺癌病例约为78.7万例，因肺癌死亡人数约为63.1万例，提高我国肺癌诊疗的规范化水平至关重要。2020年6月5日，《中华医学会肺癌临床诊疗指南》更新发布会在线成功召开，会上正式发布了《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019版）》，并请有关专家对更新要点进行了详细介绍，针对肺癌领域的热点问题还组织了多学科专家圆桌对话。逾10万名观众在线参与，共飨学术盛宴。
《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019版）》是在《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018版）》的基础上进行的更新，由中华医学会杂志社、中华医学会肿瘤学分会、中华肺癌学院牵头组织多学科专家完成。2019版指南整合了一年来国际上关于肺癌病理、基因检测、免疫分子标志物监测和治疗手段等方面的新进展，同时结合2018版指南推广过程中收集到的各方意见，并考虑到中国的实际国情及诊治的可及性，内容覆盖肺癌的筛查、诊断、病理、治疗和随访等，旨在为我国肺癌患者的诊治提供依据和原则，帮助临床医师做出医疗决策。2019版指南全文刊登于《中华肿瘤杂志》2020年第4期和《肿瘤研究与临床》2020年第4期。
会议总结指出，《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019版）》的推出，可以为肺癌领域医生提供重要临床证据，助力领域同道学有所得，习有所获。相信在不远的将来，这本具有中国特色的新指南，能够震撼全国，惊艳世界，为临床发展提供不懈助力，实现中国肺癌领域的巨大突破。
中国科学院院士、国家癌症中心主任、中国医学科学院肿瘤医院院长、中华医学会胸心血管外科学分会主任委员、《中华肿瘤杂志》总编辑赫捷院士，中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长、中华医学会放射肿瘤治疗学分会名誉主任委员于金明院士，中华医学会杂志社社长兼总编辑魏均民编审，中华医学会肿瘤学分会主任委员、中国医科大学附属第一医院肿瘤中心主任徐惠绵教授，广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长、中国临床肿瘤学会前任理事长吴一龙教授，上海市胸科医院呼吸内科主任、上海市胸部肿瘤研究所副所长韩宝惠教授等近40位业界权威专家出席发布会，多家权威媒体对本次会议进行了实时转播。
一、Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗
（一）一线治疗
▲ 大型随机对照试验研究显示，阿来替尼相比克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性患者，无进展生存期（PFS）显著延长（HR 0.22，95% CI 0.13~0.38；P<0.0001；中位PFS 34.8 vs. 11.1个月）；另有研究表明，克唑替尼的PFS明显长于化疗组，且克唑替尼与患者生活质量的改善有很大相关性。基于此，对于ALK融合基因阳性的患者，推荐选择阿来替尼，也可使用克唑替尼（1类推荐证据）。
▲ 相对于一代EGFR-TKIs，奥希替尼用于未经治疗的EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中位PFS明显延长，发生3级或更高级别的不良事件频率更低，对于脑转移患者疗效较好。根据这一结果，增加脑转移患者优先推荐奥西替尼（2A类推荐证据）。二代EGFR肺癌靶向药达克替尼在中国获批上市，指南新增对于无脑转移者也可使用达克替尼。
▲ 基于NEJ026研究，厄洛替尼联合贝伐珠单抗写入指南EGFR敏感驱动基因阳性患者一线治疗的推荐部分（2A类推荐证据）。
▲ 吉非替尼联合培美曲塞化疗组中位PFS高于吉非替尼单药治疗组（15.8 vs.10.9个月）；另外，培美曲塞加卡铂联合吉非替尼可为EGFR阳性肺腺癌患者提供更好的生存获益，因此对于功能状态评分（PS）=1~2分的患者，指南推荐化疗联合吉非替尼。
▲ 一项随机、双盲、3期临床试验中，结果显示对于EGFR、ALK阴性的转移性非鳞NSCLC初治患者，含铂类化疗联合帕博利珠单抗组PFS、总生存期（OS）明显高于化疗联合安慰剂组患者。因此，指南推荐对于驱动基因阴性的非鳞癌一线可使用培美曲塞+卡铂或顺铂联合帕博利珠单抗化疗。
▲ 含铂两药联合的化疗方案中，可选择的铂类有卡铂或顺铂，指南新增洛铂。
▲ 对于鳞癌、驱动基因阴性或未知、PS评分0~1分的患者，与铂类联合使用的药物包括紫杉醇、吉他西滨、多西他赛（1类推荐证据），指南新增白蛋白紫杉醇。
（二）二线治疗
▲ 根据ALUR和ASCEND-5研究，阿来替尼和色瑞替尼作为1A类推荐写进指南。研究结果显示，对于以前接受过克唑替尼治疗的晚期转移性ALK阳性患者，阿来替尼或色瑞替尼较化疗能显著增加二线PFS。
二、小细胞肺癌（SCLC）的治疗
新增三线治疗，推荐安罗替尼口服（1A类推荐证据）或纳武单抗、帕博利珠单抗（2A类推荐证据）。
▲ 基于ALTER 0303研究，NMPA批准安罗替尼用于三线治疗晚期NSCLC。最近报道了安罗替尼作为SCLC的三线或三线以上治疗的SCLC患者Ц期临床试验结果，数据显示，安罗替尼组和安慰剂组PFS和OS分别为4.1、0.7个月（HR=0.19；P<0.0001）和7.3、4.9个月（HR=0.53，P=0.0210）。安罗替尼已获批三线治疗广泛期小细胞肺癌。
▲ Checkmate 032研究结果显示，纳武单抗单药或者联合伊匹单抗三线治疗广泛期小细胞肺癌具有持久的反应性和可控的安全性。
▲ KEYNOTE 028研究中，帕博利珠单抗在后线治疗广泛期SCLC有一定的疗效，客观缓解率为33.3%，中位OS为9.7个月。
三、肺癌的病理学评估
▲ 对于活检标本，指南推荐靶向治疗后进展的患者再次活检时，在明确组织类型前提下，根据诊治需求做相应的分子病理检测，争取明确组织亚型，对于分化差的NSCLC尽量少使用免疫组化指标区分腺癌、鳞状细胞癌等，当无明显分化或表型特征时才可诊断非小细胞癌-非特指型（NSCLC-NOS）。
▲ 如果肺癌的形态学不明确，则活检标本使用1个腺癌标志甲状腺转录因子 1（TTF-1）和1个鳞状细胞癌标志（P40）即可解决大部分NSCLC的分型问题。
▲ 对于细胞学标本，尽可能同时制作细胞蜡块以备诊断及分子检测。
▲ 手术切除标本，对于肺内多发病灶，建议按照国际分类标准推荐的方法（CHA）评估各病灶的关系，大致判断多原发或肺内转移，如肺癌形态学不明确，对于具有明显淋巴细胞浸润且有鳞状分化的低分化癌或女性非角化型鳞癌进行EBER原位杂交，以辅助诊断EBV相关性肺癌或淋巴上皮瘤样癌。
▲ 指南将SCLC、大细胞神经内分泌癌、类癌及不典型类癌归于神经内分泌癌，且前两种属于高级别神经内分泌癌，后两者属于低级别神经内分泌癌。
▲ 含腺癌成分的非小细胞肺癌，需常规行分子生物学检测。指南认为FISH及PCR也可作为检测ALK的方法，且任何一种方法检测出的ALK阳性结果均可作为靶向治疗依据。
▲ 原发肿瘤和转移灶均适于进行靶向驱动基因检测。
（文/王丽 通讯员/杨婷婷 高启翔）