【人物与科研】华师大姜丽琴课题组：钴催化的可切换的分子内烯硫醇化/C-H硫化和C(sp2)−H/C(sp3)−H去氢偶联

含氮和/或含硫杂环广泛存在于天然产物，药物，生理活性化合物与材料中。通过C-H功能化构建含氮和/或含硫杂环化合物避免了提前官能化的步骤，具有步骤和原子经济性的优势。多样性合成，尤其是骨架多样性合成，对生物评估和药物发现具有重要的意义。但是，通过C-H功能化实现从相同原料合成不同杂环骨架的多样性合成还报道的很少。据我们所知，硫代羰基化合物包括硫代酰胺通过识别硫代羰基的α位碳和烯硫醇互变异构体的硫作为S/C两亲试剂用于多样性导向的合成（DOS）还从未报道。最近，华东师范大学化学与分子工程学院的姜丽琴副研究员课题组取得了新进展，首次实现了N-芳基-N-烷基硫代酰胺作为S/C两亲试剂用于C-H功能化，分别以高收率、高位置化学选择性得到了2-亚甲基2,3-二氢苯并[d]噻唑和硫代氧化吲哚两类含氮含硫杂环化合物，该项成果近期发表于Org. Lett.（Org. Lett. 2020, 22, 4505−4510）。

图一、可调控的钴催化高位置、化学选择性烯硫醇化/C-H硫化与C(sp²)−H/C(sp³)−H去氢偶联

（来源：Org. Lett.）

尽管羰基化合物其α位碳或者烯醇互变后的氧分别作为亲核试剂已被广泛研究，但是，与其类似的硫代羰基化合物通过识别其α位碳以及烯硫醇互变异构后的硫作为C/S两亲试剂用于从相同原料得到不同产物的多样性合成还没有实现。其难度与挑战性一方面在于对于硫代羰基化合物的α位碳中心和互变异构形成的烯硫醇硫中心的高位置、化学选择性的调控，另一方面在于硫代羰基化合物原料的合成常常需要高毒或者具有腐臭气味的试剂来制备，多官能化的硫代羰基化合物原料不易得。

作者设想采用最近该课题组发展的用安全易得原料制备的具有广泛底物相容性的胺硫代酰氟在碱性条件下与丙二酸二甲酯反应，即可方便的制备一系列N-芳基-N-烷基硫代酰胺类化合物。进而通过不同催化体系的调控，以及利用硫代羰基化合物在α碳位（具有两个拉电取代基）和烯硫醇硫位形成的中间体的稳定性的不同，从相同原料分别实现高位置、化学选择性的分子内C-H/C-S功能化和C(sp²)−H/C(sp³)−H去氢偶联。值得指出的是，N-芳基-N-烷基硫代酰胺从未通过C-H功能化用于2-亚甲基-2,3-二氢苯并[d]噻唑类化合物的合成。通过去氢偶联构建硫代氧化吲哚仅报道过两个例子，需要高温（120摄氏度）和很长的反应时间（48小时和15小时），报道是自由基反应机理。

图二、 研究背景

（来源：Org. Lett.）

作者以2a为模板反应底物对多样性分子内C-H功能化反应进行了广泛的条件筛选。发现在10 mol% CoBr₂作为催化剂，2当量DDQ作为氧化剂，无碱的条件下，以乙腈为溶剂，室温下可以几乎定量的得到3a（99% yield）。而在10 mol% CoBr₂作为催化剂，2当量Na₂S₂O₈作为氧化剂，2当量DBU作为碱，以乙腈为溶剂，50 ℃下反应1小时以72%收率的得到4a, 而几乎没有得到3a。控制反应表明钴催化剂在这两个转化中都起到了至关重要的作用。

图三 条件筛选

（来源：Org. Lett.）

这样，一系列的底物在各自的最优反应条件下，即采用相同的催化剂，通过改变氧化剂，是否加碱，和不同的反应温度，分别在温和的条件下高位置化学选择性的得到了C-S和C-C功能化产物。底物含有各种邻、间、对取代的供电、电中性或拉电取代的芳基，含各种不同的烷基取代基，以及不同的酯基都是相容的，均可以从一个底物以中等到优异的收率分别高选择性地得到两种C-H 功能化产物（如图四）。

图四、硫代酰胺作为S/C两亲试剂多样性C-H功能化的底物拓展

（来源：Org. Lett.）

图五、烯硫醇化/C-H 硫化硫代酰胺2构建3的底物范围

（来源：Org. Lett.）

对烯硫醇化/C-H 硫化转化探索了更多的底物（如图五），值得指出的是，杂环噻吩也是相容的（3y）；双烯硫醇化/C-H 硫化底物2ak顺利的以89%的收率得到了2af。尽管苄基对该转化不相容，但是N-芳基-N-苄基底物可以顺利的以中等到良好的收率得到相应的C(sp²)−H/C(sp³)−H去氢偶联产物。

接着，作者对这两个反应的反应机理和高位置、化学选择性的原因进行了探究。在2a最佳条件下得到3a的反应中加入两当量2,6二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT），分离得到53%的自由基捕获产物5a，这支持烯硫醇化/C-H 硫化转化过程涉及到自由基机理。而在2a在最佳条件下得到4a的反应中加入自由基捕获剂，导致了形成4a和3a选择性的降低，而它们的总收率并没有显著降低。此外，2a在最佳条件下形成4a的反应，尽管通过EPR实验（加入DMPO）检测到了弱的EPR信号，但是，在其他相同的条件下，没有底物2a，也检测到了相同的信号，因此，检测到的弱的EPR信号不是来源于2a。KIE实验支持在这两个化学转化中，C-H键断裂均不是决速步骤。一系列竞争实验表明，尽管两个C-H功能化转化都显示出供电取代的底物更有利，但是，C(sp²)−H/C(sp³)−H去氢偶联转化显示出更强的趋势是有利于供电取代底物。如图六C（b），苯环上有两个间甲氧基的底物得到90%的C(sp²)−H/C(sp³)−H去氢偶联产物4m，而苯环上有两个间氟取代的底物完全没有得到相应的C(sp²)−H/C(sp³)−H去氢偶联产物。相对比，这两个底物在烯硫醇化/C-H 硫化转化中均可得到相应的产物（3.7:1）。另外，当这两个转化的模板反应结束后，旋干溶剂，对催化剂钴的氧化态用X射线光电子能谱（XPS）进行检测。在2a 在最佳反应条件下转化为3a 的反应中，检测到了二价钴。而在2a在最佳反应条件下转化为4a 的反应中，检测到存在着三价钴。

图六、反应机理的研究

（来源：Org. Lett.）

此外，对烯硫醇化/C-H硫化转化进行动力学研究表明，2a在此转化中为一级动力学，CoBr₂和DDQ均为饱和动力学。

图七、提出的反应机理

（来源：Org. Lett.）

基于反应机理的研究，作者提出了如图七所示的反应机理。烯硫醇化/C-H 硫化转化为自由基机理，而C(sp²)−H/C(sp³)−H去氢偶联可能经过了亲电Co(III)的路径。虽然不能完全排除C(sp²)−H/C(sp³)−H去氢偶联的自由基机理，然而，自由基和负离子在硫代酰胺的α位碳端和硫端具有不同的稳定性，一个倾向于硫，一个倾向于α位碳（含两个拉电基），这也支持了作者提出的机理。

综上，钴催化的可切换的高位置和化学选择性的烯硫醇化/C-H硫化和C(sp²)−H/C(sp³)−H去氢偶联被发展，以中等到优异的收率合成了2-亚甲基2,3-二氢苯并[d]噻唑和硫代氧化吲哚两类含氮含硫杂环化合物。原料硫代酰胺从安全无毒易得试剂被制备。这两个从相同原料的转化的特点是高位置控制和化学选择性，高原子和步骤经济性，温和的反应条件，便宜的第一族金属催化剂，广泛的底物范围和广泛的底物相容性。机理研究支持烯硫醇化/C-H硫化涉及到自由基机理，而C(sp²)−H/C(sp³)−H去氢偶联可能经过亲电Co(III)环的途径。因此，选择性得到不同的C-H功能化产物是由于两个转化经历了涉及到不同价态钴的独特的催化循环。这代表硫代酰胺首次作为S/C两亲试剂用于多样性导向的合成并获得了高位置、化学选择性的控制。

感谢上海市自然科学基金的支持。该成果的第一作者姚智为华东师范大学2017级硕士生，将于2020年7月毕业。第二作者蔡忠良为华东师范大学2018级硕士生。第三作者甄龙为华东师范大学2016级硕士生（已毕业）。甄龙曾作为第一作者发展了采用安全易得试剂构建胺硫代酰氟的方法（Org. Lett. 2019, 21, 2106−2110），也作为第一作者发展了炔丙胺与三氟甲硫银和溴化钾反应形成异硫氰酸酯中间体再[3,3]sigma重排构建硫氰基取代的三取代联烯的串联反应（Org. Lett. 2018, 20, 3109−3113）。姜丽琴副研究员为通讯作者。