可见光引发活化酯的脱羧自由基-极化交叉氟化反应学术资讯

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由于具有独特的生物学性质以及物理化学性质，烷基氟在药物化学、农药化学以及材料化学中广为运用。此外，由于正电子扫描技术（PET）的发展，含放射性氟同位素的化合物被广泛应用于医疗诊断。因此，发展复杂化合物的后期氟化方法始终是有机化学家孜孜以求的目标。考虑到成本因素、底物的官能团耐受性以及放射性氟同位素的引入试剂，目前工业中应用广泛的氟源多为亲核性氟试剂，而在此条件下，Csp3−F化学键的生成仅局限于通过双分子反应机理生成的一级烷基氟化物以及小位阻烷基氟化物。首先生成碳正离子随后发生氟化反应是解决此氟化反应局限性的一种可行方法，但该类方法通常需要在强酸性条件下进行，不可避免地会遇到官能团不耐受的问题。Baran和Ohmiya发展了羧酸活化酯分别在电催化或有机光催化条件下发生双电子转移生成碳正离子的方法。受此启发，最近，美国普林斯顿大学Abigail G. Doyle教授课题组发展了一种可见光Ir催化的羧酸N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯（NHPI酯）的自由基-极性交叉氟化反应（Scheme 1）。该反应条件非常温和，可广泛运用于多种复杂分子的后期活化，而且适用于放射性氟元素的引入。通过机理研究，作者发现该反应为单分子反应，并经历了自由基-碳正离子历程。相关工作发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c03125）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了验证想法，作者首先以镇痛药萘普生衍生的NHPI酯1的脱羧氟化反应为模型反应进行了条件优化（Table 1）。由于萘普生结构中包含富电子的萘环，该底物不适用于强氧化性亲电氟源参与的脱羧氟化反应。在34 W蓝光激发下，以3为催化剂，在二氯甲烷中，1与廉价的氢氟酸-三乙胺以近乎定量的收率发生脱羧氟化反应生成氟化产物2。一系列对照实验表明，光及催化剂是必须的，而包括有机催化剂4-CzIPN在内的其他催化剂同样可用于该转化。值得指出的是，在六氟异丙醇条件下，KF作为氟源也能低收率地获得氟化产物，为脱羧放射性氟化奠定了基础。该反应同样可以放大，4 mmol底物可以以高收率转化为氟代产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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