《自然》背靠背：首次在小鼠大脑中找到“冬眠开关”

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▎药明康德内容团队编辑

童话故事中，睡美人沉睡100年，时间停滞，容颜不老；科幻电影中，宇航员在漫长的星际旅行时，静静躺在休眠舱里，穿越浩瀚太空。

尽管这些是人们幻想中的情形，根据科学家们最新的一组发现，按下“生命暂停键”的想法离现实或许没有那么遥远。

近日，顶尖学术期刊《自然》在线发表了两篇研究论文，来自美国哈佛医学院和日本筑波大学的两支研究团队，“背靠背”在小鼠的大脑中找到一群特殊的神经细胞，对体温控制起着关键作用。人为激活这些神经细胞，可以触发小鼠进入类似冬眠的状态，让体温和能量消耗都大大降低。并且，动物从这种状态恢复后，没有出现组织器官和行为异常。研究人员希望，基于这一发现，可以在人类身上实现“人工冬眠”。

▲《自然》刊发的评论认为，这两项研究刷新了我们对体温调节的认识

大自然中，蛙、蛇、熊等动物可以在严酷的冬天、食物短缺的季节或是其他极端条件下，通过冬眠行为（季节性休眠）生存下来。与日常的睡眠不同，冬眠涉及全身生理变化，心跳减慢、呼吸变弱，耗氧量更少，体温还会显著下降。

为什么有的动物会冬眠、有的动物不冬眠？这个问题不仅让五六岁小孩子好奇，也激发了很多科学家为之探索。

研究人员指出，冬眠研究困难的一个原因是，常用的实验动物小鼠、大鼠并不冬眠。不过，哈佛医学院Michael Greenberg教授带领的研究团队注意到，小鼠在食物匮乏、周围又冷时，会进入一种短暂的麻木萎靡（torpor）状态。在环境温度低至22℃时，24小时饿肚子的小鼠核心体温会降低，代谢率和身体活动也显著下降，相比之下，吃饱的小鼠能够保持正常体温。

研究小组利用神经元活性的生物标记物，在小鼠的脑中寻找那些在进入麻木状态时会被激活的神经元。

▲寻找并确认在麻木状态时会被激活的神经元（图片来源：参考资料[4]）

在此过程中，他们把搜寻范围集中在了下丘脑，也就是负责体温调节、饥饿、干渴、激素分泌等功能的脑区。研究人员在下丘脑的数百个不同区域，一一确认哪些区域的神经元在被激活后会引起小鼠麻木。

艰苦搜寻之下，他们最终在下丘脑的一个特定区域（内外侧视前区），确定了一组神经元。仅仅刺激这组神经元，就能让小鼠体温迅速降低，活动大大减少；而抑制这些神经元的活性时，还可以避免饥饿小鼠进入麻木状态。研究人员继而通过单细胞RNA测序等方法，鉴定出这组神经元表达哪些标志性蛋白，比如神经递质等。

另一篇研究论文中，日本筑波大学的科学家们采用不同的方法、在下丘脑的类似区域，找到了同样的“神经开关”。他们将这群神经细胞命名为Q神经元（Quiescence）。

通过基因改造，研究人员们得以用化学物质或光照特异性地激活小鼠脑中的Q神经元。他们惊讶地发现，小鼠的核心体温下降了近10度，并且可以连续48小时呈现动物冬眠特有的状态：不吃不动，心率降低，耗氧量减少等。“当周围环境大幅度下降时，它们的机体功能保持正常，体温变得更低，维持在22℃左右。”研究负责人樱井武教授说。

▲短暂激活Q神经元后，小鼠的核心体温从37℃降低到24℃（图片来源：参考资料[1]）

“更令我们意外的是，在既不冬眠也没有日常麻木萎靡（torpor）的大鼠身上，激活Q神经元也会触发与小鼠类似的冬眠状态。”第一作者高桥彻说，“尽管我们还不知道确切的答案，但人类也有可能具备Q神经元，可以触发类似的状态。“

下一步，人类也能“一键休眠”吗？“现在说我们是否可以在人身上诱发同样的状态还为时尚早，但这是一个值得探索的目标。”Greenberg教授说道。

▲我们的征途是星辰大海（图片来源：Pixabay）

谈到“人工冬眠”的未来应用，两支科研团队都展开了诸多设想，例如可以在临床手术中代替麻醉；发生中风或外伤后，放慢代谢过程，避免大脑进一步受损；用来延长寿命；甚至把幻想变成现实，为人类的火星之旅、太空探索提供帮助。

“当我们设想人类也可以出现类似冬眠的状态时，想象力变得越来越疯狂。”研究作者之一、哈佛医学院的Sinisa Hrvatin博士说。

参考资料：

[1] Takahashi, T. M. et al. (2020) A discrete neuronal circuit induces a hibernation-like state in rodents. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2163-6 (2020).

[2] Hvratin, S. et al. (2020) Neurons that regulate mouse torpor. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2387-5 (2020).

[3] Clifford B. Saper & Natalia L. S. Machado (2020) Flipping the switch on the body’s thermoregulatory system. Nature. Doi: 10.1038/d41586-020-01600-5

[4] State of Stasis. Retrieved June 14, 2020, from https://hms.harvard.edu/news/state-stasis

[5] Hibernation in mice: Are humans next? Retrieved June 14, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/uot-him061220.php

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