​自身免疫学之父——Noel Rose

撰文 | XZ

责编 | 雪月

在科学的世界里，任何理论都有可能被推翻。

在20世纪50年代以前，科学家们普遍认为，人体无法产生针对自身的抗体，这个概念被称为“horror autotoxicus / the fear of self-toxicity” ，是由诺贝尔奖获得者Paul Ehrlich在19世纪提出的。这一概念维持了半个世纪之后，Noel Rose将此推翻，即人体可以产生针对自身的抗体。

Rose于1951年加入纽约州立大学（SUNY）布法罗大学Ernest Witebsky的实验室时，该实验室正在研究器官特异性抗原，这种抗原使不同细胞类型在功能上有所区别。Witebsky对甲状腺球蛋白特别感兴趣，它只表达在甲状腺细胞中，他让Rose负责探究甲状腺球蛋白对内分泌器官独特的作用。Rose从马、猪和人中提取并纯化该蛋白，并将每种蛋白质与弗氏佐剂混合（弗氏佐剂是一种含有死细菌的溶液，有助于刺激免疫反应），之后注射到兔子体内，兔子产生了针对甲状腺球蛋白的抗体。

通过仔细分析甲状腺球蛋白后发现，无论它来自哪个物种，都能产生抗体，这引起了Rose的疑问：兔子如何从注射的蛋白中区分出其自身的甲状腺球蛋白？他决定使用兔子的甲状腺球蛋白进行实验。即从一只兔子中提取了甲状腺球蛋白，并将其与弗氏佐剂一起注入了另一只兔子。结果发现，接受注射的兔子产生了针对来自供体兔子的甲状腺球蛋白的抗体。

当Rose第一次向Witebsky展示结果时，他称这太疯狂了没有人会相信这一点，这怎么可能呢？并且怀疑一定是哪里出错了。比如，甲状腺球蛋白发生了变性。于是Rose又重复了这个实验，这一次，他使用了更谨慎的方法来确保蛋白质不变性，但结果是一样的。随后，Witebsky让他再重复一次实验，这次是从一只兔子身上提取甲状腺球蛋白，并将该蛋白注射回同一只兔子体内。结果发现，当蛋白质从甲状腺中取出注入身体的另一个部位时，兔子也能产生抗体。这一发现，无疑打开了自身免疫学的大门。

Rose在康涅狄格的斯坦福德长大，在七年级时第一次观察到隐藏的微生物世界。微生物世界引发了他的好奇心，也正是因为如此，微生物是他大部分职业生涯的主题。高中毕业后，Rose被耶鲁大学录取。当Rose开始他的本科学习时，他想从事微生物学。但它还不是一门发展很好的学科，而且这门学科的课程也不多，所以Rose主修动物学，选修微生物学。在这里Rose遇到了他的第一位导师Joshua Lederberg ，Joshua Lederberg 因为在细菌遗传学方面的发现获得了诺贝尔奖。在这位导师的教导下，Rose学到了作为科学家的思考方式。

完成本科学位后，Rose在去医学院还是去研究生院之间左右为难。由于父亲的影响，Rose对医学产生了浓厚的兴趣。但是微观世界仍然让他着迷。而当时MD/PhD双博士学位是不存在的，Rose接受了耶鲁医学院招生委员会一名成员的建议，该成员建议他先获得博士学位，然后再一边攻读医学学位一边教书。1948年Rose在宾夕法尼亚大学获得微生物学博士学位。

在深入微生物研究领域时，Rose选修了医学课程，打算去医学院学习。获得博士学位后，他被布法罗大学医学院录取，并和妻子一起搬到那里，在兼职教授课程的同时获得了医学博士学位，也是在这里Rose认识了他的第二位导师Ernest Witebsky。当时，1936年逃离德国躲避纳粹的免疫学家Witebsky是校园里的明星科学家之一。Witebsky的成名源于他在海德堡大学时的研究，他区分每一个血型的细胞特征，在个体输入不同血型时血细胞会充当抗原。Rose被Witebsky的工作所吸引，加入了他的实验室。正是在那里最初的几年，他用甲状腺球蛋白和兔子进行了关键性的实验，推翻了the fear of self-toxicity理论，但这只是故事的开始。

Rose继续研究对自身物质产生免疫反应的后果。为此，他取出注射了自身甲状腺球蛋白的兔子的组织进行分析后发现，免疫细胞（通过自身抗体募集）已经渗透到器官中并对其造成破坏。这是一个重大的发现，但当他们想要发表该研究结果时，杂志编辑却认为这是一种完全不可能的发现，并告诉他们可能搞错了。所以Rose、Witebsky和他们的同事就做了更多的实验。这一次，他们的工作将动物实验与人类疾病联系起来。桥本氏病，一种以甲状腺发炎(甲状腺炎)为特征的疾病，在当时没有发现确切的病因。

为了建立可能的联系，研究小组检查了患者的血清样本并对他们的甲状腺球蛋白进行了测试，发现血液中产生了抗体，这些抗体与注射了甲状腺球蛋白的兔子所产生的抗体为相同类型。最后文章于1957年以Chronic thyroiditis and autoimmunization为题发表在JAMA上。至此，the fear of self-toxicity被推翻，取而代之的是自身免疫性疾病。

Rose早期的发现和工作为理解人类自身免疫性疾病奠定了基础。这项工作也影响了许多其他研究者。在世界各地的实验室里，研究人员开始研究其他没有明显病因的炎症性疾病。除此之外，他还有其他的新发现。在缅因州巴尔港杰克逊纪念实验室的一次会议上，他遇到了正在使用组织相容性抗原来检测遗传差异的研究人员。这些抗原引起了Rose的兴趣，因为它们或许可以为一个令人困惑的发现提供了一个潜在的解释：即虽然大多数兔子在接受甲状腺球蛋白免疫后会出现甲状腺发炎，但有些却没有。因此Rose和他实验室里的一个博士后进行相关了实验，使用小鼠来检查是否存在一种使动物更容易受到炎症影响的基因。结果发现，编码鼠主要组织相容性复合体H-2的基因之间的差异决定了小鼠对甲状腺炎的敏感性。研究结果于1971年以Autoimmune Murine Thyroiditis Relation to Histocompatibility (H-2) Type 发表在Science上。

随着研究的进展，Rose在韦恩州立大学担任教授，在1981年加入约翰·霍普金斯大学之前，他在那里呆了将近十年。在霍普金斯大学，Rose把他的注意力从寻找引发自身免疫性疾病的基因因素转移到环境因素上。Rose称引发自身免疫疾病的原因中，环境因素也参与其中。

Noel Rose就职职位和所获奖项一览

几十年来，Rose和他的合作者更深入地探索了自身免疫学领域。2016年，他成为霍普金斯大学的名誉教授。他和妻子搬到波士顿，并在布莱根妇女医院担任兼职高级讲师。92岁的Rose仍然在寻找答案，他热衷于使用大数据研究自身免疫性疾病。他认为病人数据库在解决人们为什么会发展某些自身免疫性疾病以及哪种治疗方法最适合阻断这些疾病发展的问题方面，具有巨大的潜力。

Noel Rose的重要发现

END

1. Witebsky E, Rose NR, Terplan K, Paine JR, Egan RW. Chronic thyroiditis and autoimmunization. J Am Medical Assn. 1957;164:1439–1447.

2. Vladutiu AO, Rose NR. Autoimmune murine thyroiditis: relation to histocompatibility (H-2) type. Science. 1971;174:1137–1139.