肿瘤相关血小板减少症

  肿瘤相关血小板减少症(CAT) 发生机制多样和复杂，许多种因素均可引起。简述如下。

免疫性血小板减少(ITP)：源自肿瘤患者的免疫功能调节紊乱产生血小板抗体。肿瘤产生的某些半抗原物质与巨核系细胞表面分子具有相同的抗原性而发生交叉免疫反应，肿瘤的某些活性代谢产物抑制巨核细胞的分化成熟。研究显示, 肺癌、乳腺癌最多见，其次是肾细胞癌和卵巢癌,前列腺癌最少。类固醇激素治疗有效，部分患者在手术或化疗驱除肿瘤负荷后血小板可恢复。

癌症相关血栓性微血管病(CATM)：血栓性微血管病 (TMA) 是以微血管血栓、血小板减少、末梢器官缺血性损害为特征的一组临床症候群,有血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 和溶血尿毒综合征(HUS)两种类型，表现为发热、血小板减少、微血管病性溶血性贫血(MHA)、肾损害、神经系统症状五联征。HUS肾损伤较严重，神经系统损害较轻，而TTP则肾损伤较轻，神经系统症状更明显。最多见于胃腺癌(26.2%)，其中又以胃黏液腺癌最多；其次为乳腺癌(21.4%)、前列腺癌(13.7%)、肺癌(9.5%)和原发灶不明恶性肿瘤以及胰腺癌、淋巴瘤等。 

肺肿瘤血栓性微血管病(PTTM)：系严重的肿瘤并发症，可发生于任何肿瘤的任一阶段或肿瘤诊断前，逾50%患者伴继发性血小板减少。PTTM系各种来源的肿瘤细胞栓塞肺微小动脉，刺激小动脉内膜纤维细胞增生，使动脉管腔狭窄，导致肺动脉高压。常见于低分化腺癌。临床表现，进行性咳嗽、呼吸困难、低氧血症，甚至呼吸衰竭、右心衰竭，伴有贫血、血小板减少、D一二聚体升高等。CT或PET－CT表现，双肺弥散性细网状改变、非特异性的磨玻璃改变或细颗粒样阴影，隔膜增厚，纵隔淋巴结增大，超声心动图和右心导管检查提示肺动脉高压。外周血细胞学检查可见肿瘤细胞，96%以上的肿瘤细胞VEGF和TF阳性。该病的患者在生前诊断率低，尸检检出率为0.9%~3.3%，死亡率高达90%以上，平均生存期仅9天。临床上需要与癌性淋巴管炎和慢性血栓性肺动脉高压相鉴别。确诊需要肺活检、 肺灌注显像、PET－CT。适时有效的抗肿瘤综合治疗可使部分患者得到缓解。

骨髓转移癌：骨髓恶性转移瘤损伤造血干细胞和骨髓基质细胞的生存微环境，干扰三系血细胞的正常增殖分化和生理功能。临床上表现为任何一系、二系或三系细胞减低。巨核细胞的增殖障碍和骨髓中某些基质因子如白细胞介素11(IL一11)、血小板生成素(TPO)等生成减少可导致血小板的减少，血小板减少程度与骨髓侵犯范围有关,用 IL－11、TPO治疗通常有效。骨髓转移癌临床表现可轻可重,可以不伴有临床症状或实验室检查的异常,伴有TMA的肿瘤患者60%有骨髓转移。由于肿瘤干细胞的归巢功能，目前对骨髓中仅发现少量肿瘤细胞而无临床表现的情况是否定义为骨髓转移尚有争议。 

肝脾肿瘤或转移瘤：TPO是调节血小板生成最重要的生理因子，其受体c.MPL分布在造血干细胞、巨核系祖细胞、巨核细胞表面。敲除TPO或 c－MDl小鼠会使巨核细胞和血小板数量下降90％。大部分TPO由肝细胞生成，少部分由骨髓基质细胞和肾小管近端细胞分泌。肝脏原发肿瘤或转移瘤以及肝硬化肝损害时，TPO生成减少，活性降低，导致血小板生成减少；门脉高压脾肿大、丙肝病毒的骨髓抑制、抗病毒药物毒性等均会加重血小板减少。正常脾脏阻留1/3血小板，脾肿大时阻留增致50%~90%，致使血小板分布异常；同时脾脏吞噬细胞的功能加强，导致血小板破坏增加、寿命减少。 

弥漫性血管内凝血(DIC)：临床上常见的继发性消耗性血小板减少的原因。突发的血栓性静脉炎是某些恶性肿瘤的前兆，肿瘤患者易发高凝状态。慢性DIC为主要表现的Trousseau综合征概念，已涵盖了所有肿瘤各阶段病程中的血栓相关性疾病, 涉及多重发生机制。临床症状轻重急缓各异。并发DIC的患者死亡率增加,患者的预后和转归与DIC和血小板减少的持续时间密切相关，在精准治疗原则下，积极有效的抗肿瘤治疗可以使病情出现转机。 

骨髓抑制：化疗常见的并发症，多数细胞毒性化疗药物的剂量限制性毒性。血小板减少发生的风险和程度与化疗药物的种类、剂量、化疗周期、剂型、辅助措施及个体差异等有关。其发生机制多数为免疫介导因素，而非剂量依赖性，单纯减少化疗药物剂量可能是不够的。相同药物用于不同器官肿瘤时，骨髓毒性尤其血小板减少程度不尽相同。研究发现，奥沙利铂为基础的化疗可损伤肝窦，致窦性门脉高压、脾大、血小板减少，贝伐珠单抗可降低奥沙利铂的肝窦损伤，减轻脾脏肿大。

药物诱导的免疫性血小板减少症(DIIT)：传统的细胞毒性药物、抗血管生成药物以及免疫检查点抑制剂均有诱发免疫性血小板减少的报道。临床研究观察证实，奥沙利铂可诱发免疫性血小板减少，属于第二类超敏反应，作为半抗原引发机体产生对血小板表面抗原分子GP发生免疫反应的IgG和(或)IgM型抗体，激活补体和吞噬细胞，介导细胞裂解。发生在多次的奥沙利铂化疗后，表现为血小板减少症、溶血性贫血、白细胞减少，骨髓巨核细胞不减少，血清学检查发现GP抗体。 

化疗相关的骨髓增殖异常(t.MDs)：表现为血小板增多或减少，80%患者有染色体的异常。通常发生在化放疗后4至5年，涉及到的化疗药物有烷化剂、拓扑异构酶抑制剂，放化联合、周疗或2周方案。使用G-cSF可增加发病风险。 

其它：感染：常见于细菌和病毒感染。如巨细胞病毒、乙肝病毒、流感病毒革登热、血小板吞噬病毒等，引起血小板减少，也是肿瘤患者常见的血小板减症的产生原因。抗生素：已知300多种抗感染药物，通过不同的机制致血小板减少。包括阿莫西林、头孢菌素、左氧氟沙星、泰能、利奈唑胺等。肝素诱导的血小板减少、大量输入库存血时发生的血小板减少。遗传因素：隐性或轻度的造血干细胞 (HSC)缺陷，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH)、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征 (MDS)等。 

治疗上需积极治疗原发病和并发症。停用可疑药物，升血小板治疗、输注血小板、血浆控制症状。由于巨核细胞集落形成细胞至循环血小板需要8~10天，骨髓抑制者应用TPO和(或)IL-11需 5~7天见效；ITP者可应用激素、免疫球蛋白、血小板受体激动剂、利妥昔单抗等；CATM者及时停药,并给予血浆置换、激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白等综合处理使部分患者缓解，血浆置换使TTP死亡率由90%下降到10%~20%。对PTTM则需要以积极有效抗肿瘤为主的多维度综合治疗。