Nature Neurosci：mPFC内PV神经元的跨半脑Gamma同步震荡在规则转换学习中的作用

原创 brainnews创作团队 brainnews

动物需要不断学习新的策略来适应不断变化的环境，不同类型的神经元活动的同步化动态变化可以表征大脑状态的灵活性。那么神经元的同步化在“提示-奖励”关联任务中起到什么作用呢？

2020年5月25日在Nature Neuroscience上，来自加州大学旧金山分校的Vikaas S. Sohal教授的课题发现，前额皮层PV神经元之间的跨半脑Gamma同步震荡在规则转换（RS）学习中扮演重要的角色。

为了充分理解该文章，我们首先要了解文章中使用的最重要的三个部分的行为，分别是：起始关联任务（IA）；规则转换学习（RS）和规则反转学习（RR）。

IA：小鼠在试验箱中对两个小碗进行选择，不同的小碗中散发有不同的气味（O1和O2）并填充不同的介质（不同的沙土TA或TB），将食物奖励与其中一个线索进行关联，如O1，小鼠通过识别O1所在碗来获取食物。当达到一定的评判标准后视为关联任务学习成功。之后可以分别进行下述两个实验中的一个。

RS：在完成IA任务后，将之前的关联破坏，并将奖励与另一种类线索进行耦合（若IA任务中是气味，SR任务中便选取不同介质中的一种），如TA，记录小鼠达到某一评判标准所需花费选择的次数。

RR：在完成IA任务后，将之前的关联破坏，并将奖励与相同种类线索的另一个进行耦合，即为O2。记录小鼠达到某一评判标准所需花费选择的次数。

研究人员首先利用光纤记录系统记录mPFC的PV神经元在RS任务中活动性变化，发现小鼠在RS任务中在选择错误时，PV神经元的活动性活有明显的升高。也就是说当小鼠未获得基于先前经验关联所期望的奖励时，PV神经元活动性会升高。

接着，利用电压指示剂（Ace-mNeon）注射到PV-cre小鼠的mPFC中,使指示剂特异性表达在mPFC的PV神经元中。通过检测荧光强度的变化检测mPFC区总体PV神经元膜电位的变化(TEMPO)。研究人员发现在小鼠进行RS任务时，当选择错误时，两个脑区之间的PV神经元的膜电位频率在30-50Hz处相比于选择正确时，有明显的同步化增加。而在SST神经元记录中并没有发现同步化增加这一现象，虽然SST神经元也在选择错误时的活动性有升高。

为了验证TEMPO该方法是否有效，作者利用在体电生理的方法记录小鼠mPFC的局部场电位（LFP），同样在选择错误时40Hz左右发现了跨双侧脑区之间的同步化的增加，但是同时LFP也记录到存在低频信号的同步化增加。这可能是因为LFP是记录某一区域全部神经元的场电位变化，而TEMPO可以记录某一区域特定类型神经元的场电位变化，具有神经元特异性。

通过多个阴性对照实验，研究人员证实了这种mPFC的PV神经元场电位的跨脑区Gamma震荡同步的增加仅存在于RS任务执行错误的时候，不存在于初始关联任务(IA)执行错误时，也不存在于规则反转(RR)任务执行错误时。

为了探究RS任务执行错误时PV跨脑区同步化的重要性。研究人员利用光遗传学操控双侧脑区PV神经元活动性，在RR任务时进行以40HZ异相刺激双侧mPFC时可以显著延长小鼠RS学会的次数。而同相刺激mPFC的PV神经元并不影响任务的学习速度。同样的，异相刺激对IA任务和RR任务没有明显的影响。

最后，为了探究Gamma同步化在病理模型中的功能，以及潜在的治疗策略，研究人员利用Dlx5/6+/-小鼠，该小鼠的PV神经元存在异常，对任务触发的Gamma震荡响应损伤，并且在RS任务中表现出固执行为。

通过光纤记录实验发现，在正常小鼠执行RS任务错误时，mPFC的PV神经元活动性升高的情况，在Dlx5/6+/-小鼠中有明显的衰减。同样的，在该小鼠执行RS任务错误时，mPFC跨半脑的 30-50Hz同步化程度相比于任务正确时没有明显的变化。相应地，与野生型相比，Dlx5/6+/-小鼠在RS错误后（相对于正确的试验），正常的30-50 Hz跨半脑PV跨神经元间同步化增加明显减弱。

在该课题组之前的研究发现以40Hz频率刺激mPFC的中间能神经元可以改善Dlx5/6+/-小鼠RS任务学习不利的情况。而在这里研究人员的最新结果提示，在RS任务学习的早期，对mPFC的PV神经元跨半球同步化影响至关重要。因此研究人员利用光遗传学以40Hz刺激mPFC的PV神经元，仅在RS任务的前五个回合进行刺激便可以改善Dlx5/6+/-小鼠RS任务学习。

同样的利用40Hz对跨半脑进行同相位刺激也可以改善RS任务的学习（20/40Hz异相位刺激无效果）。相对应的，对SST神经元进行相同的操作没有影响。上述结果说明，mPFC区的PV神经元的跨半脑的Gamma震荡同步化在RS任务学习中至关重要。

光遗传学刺激提示我们外界刺激人为干预改变Gamma同步化可以改善RS认为学习，那么是否可以通过内源性生理机制操控增加Gamma同步化呢？

为此，研究人员使用低剂量氯硝西泮（benzodiazepine clonazepam）对Dlx5/6+/-小鼠进行腹腔注射。结果显示Dlx5/6+/-小鼠RS任务学习明显加快，通过TEMPO发现，该药物也可以增加mPFC区的PV神经元的跨半脑的Gamma震荡同步化。

上述的研究结果证实了RS任务学习取决于PV内部神经元之间的跨半球伽马同步，而不仅仅是局部回路中的节律抑制。同时TEMPO实验证实了Gamma同步并不影响学习、决策和灵活性方面，而是专门的影响任务的重新评估方面。最后研究人员利用Dlx5/6小鼠，Gamma同步化于任务重新评估之间的关系。

参考文献：

Cho, K. K. A. et al. behavioral adaptation during rule shift learning. Nat. Neurosci. doi:10.1038/s41593-020-0647-1.

作者信息

编译作者：Soda（brainnews创作团队）

校审：Victoria and Simon（brainnews编辑部）

题图：faculdadedodinheiro.com

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