颠覆认知！中国科学家直接将脾脏转变为肝脏！

适合移植的人体器官的短缺是一个全球性的挑战。组织工程已显示出在体外生长组织以取代体内功能失调器官的前景。但其在大功能器官再生中的应用在临床上收效甚微。一个主要原因是，这些器官有丰富的、精心安排的血管系统，这对于当前的技术（例如，血管生成剂的共输运）来说过于复杂，无法在工程组织中重现。血管化不良已成为导致体内工程组织移植效果不理想的主要原因。

有鉴于此，南京大学董磊教授、张峻峰教授和澳门大学王春明等人在这里提出的方法是“转变”，而不是“移植”或“工程”，一个器官来解决这个问题。它的目的是重建体内现有的器官，以发展另一功能失调的器官的功能。相关成果于6月10日发表在Science Advances杂志上。

现有的器官提供了难以在工程组织中模仿的广泛的相互连接的脉管系统，并提供了具有细胞粘附力的微环境。此外，要转化的器官在功能上应是可有可无的，并且要足够大，以便可以充分执行重要的大型器官（如肝脏）的功能。多个方面的证据表明，脾脏将非常适合转化。

1）首先，脾脏是大型的外周淋巴器官，本质上是残留的造血器官。淋巴结（用于淋巴）和肝/肾（用于血液过滤）可在很大程度上补偿其功能。

2）其次，脾脏相对较大（成年男性中大于170 cm³），并且肝动脉有丰富的血液供应。

3）第三，接受脾切除术的患者没有严重的疾病，进一步证实了其可有可无性。

为了验证假设并针对肝脏再生，研究人员设计了一种两步法将小鼠脾脏转变为功能正常的肝脏。但是首先需要通过外科手术将每只实验鼠的脾脏移到皮肤下的一个位置，以便更容易接近。下面就进行：

在第一步（“重塑”）中，通过反复注射肿瘤提取物，肿瘤组织匀浆[溶质肿瘤匀浆（STH）]的上清液，目的有两个：（i）抑制免疫排斥反应以适应同种/异种肝细胞；（ii）增加细胞外基质（ECM）的产生（脾脏中的含量较低）以支持上皮细胞的发育。研究表明，这种重塑被证明是有效的，它增加了成纤维细胞和胶原的含量，使器官更大、更硬、更适合锚定依赖的上皮细胞生长。重塑还诱导巨噬细胞形成抗炎、促再生表型，促进脾脏血管化。结果，重建的脾脏促进了异种肝细胞的定植、增殖和功能。

图|脾脏重塑

在第二步（“移植”）中，基于先前的发现，即在已建立的免疫抑制位中，异种细胞系可以生长（但仅限于此），研究人员将一些自体、异体和异种肝细胞移植到重塑的脾脏中。这些细胞在宿主中生长并起作用。

图|STH重塑脾脏中的肝细胞移植

研究人员随后让这些细胞在小鼠体内生长8周。实验结果显示，转化后的组织在大小上与天然肝脏相当，并且可以容纳足够的功能肝细胞。它不仅表现出标准的肝功能（例如白蛋白产生和药物代谢），而且更重要的是使小鼠免受两种类型的极端损害：急性肝衰竭和90％肝切除术。据所知，以前的研究很少达到这种水平。

图|小鼠脾脏重塑支持异种移植HepG2细胞的生长

图|肝化脾的功能

尽管在动物中未观察到异常，但是评估这种重塑的安全性至关重要。特别注意了该方法的两个部分。1）将脾脏转移至皮下部位，这在生理上是正常的，但在临床上将不会执行该程序，因为目前外科手术的介入还是很便利的。2）过度的组织纤维化可能是致癌的，但该实验由STH注射引起的纤维化程度远低于典型病理情况（例如，肝纤维化或肺纤维化），且在24周检测中，小鼠无发生病变。

仍存不足：

需要注意的是，在血液供应方面，脾脏转化的“肝脏”与天然肝脏有所不同，这可能会导致多种后果。前者利用富动脉的脾血管来支持移植的肝细胞，而后者则主要依靠具有较低氧张力的门静脉血，这可能会对肝细胞产生微妙或长期的影响。同时，天然肝脏从门静脉血液中接受肠源性生长因子和其他营养物质，并在有害物质进入主循环之前进行过滤。在转化的器官中，脾脏不能直接进入门静脉血；因此，移植肝细胞的生长可能需要主循环输送或由脾脏产生生长因子支持。此外，由于可能含有肠源性毒素的门静脉血没有被立即过滤，其对机体的保护作用可能会减弱；研究人员推测，这些毒素仍然可以被脾脏转化的肝组织消化。

这种方法的未来临床转化必须考虑几个因素。

1）肝炎、肝硬化等肝病可引起实质性脾功能亢进和其他脾脏改变，是导致肝功能衰竭的主要原因之一。因此，在有代表性肝病和脾脏异常的大型动物中进一步优化该方法将具有转化意义。

2）炎症反应在病理情况下是常见的，可导致脾脏肿大；因此，抗炎治疗可被认为有助于脾脏的转化。

3）应为更复杂和具体的临床情况制定战略。

4）需要设计定制的操作。

5）对于急性肝功能衰竭患者，脾脏转化过程的整体时间也应该缩短。

最后，放上官方实验视频：

（后期配音：周杰伦-Mojito）

参考文献：

LintaoWang et al. Transforming the spleen into a liver-like organ in vivo, ScienceAdvances (2020).

DOI:10.1126/sciadv.aaz9974

https://advances.sciencemag.org/content/6/24/eaaz9974