【有机】自由基C-H活化JACS：Cu催化苄位C-H键的位点选择性叠氮化反应
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C-H官能团化反应可以提高目标分子的合成效率，实现分子的多样性合成，在有机合成中具有重要的研究地位。然而，分子中多种C-H键的存在也为反应的设计带来了位点选择性的挑战。有机叠氮化合物是一种多功能的合成中间体，可以方便地转化为N-杂环化合物及生物活性分子（Figure 1）。近几年，化学家们通过Fe、Mg等过渡金属催化及光催化的方式实现了这个过程。这些反应均是通过自由基中间体进行，对三级C-H键具有良好的选择性（相比于一级C-H键及二级C-H键），但是对于苄位C-H键并没有实现较好的选择性。苄位C-H键广泛存在于生物活性分子中，实现苄位C-H键的位点选择性官能团化具有重要的研究意义。最近，美国威斯康星大学麦迪逊分校Shannon S. Stahl课题组及合作者通过发展Cu/NFSI体系实现了苄位C-H键的选择性官能团化反应。在这篇报道中，Shannon S. Stahl课题组利用相似的策略实现了苄位C-H叠氮化反应，并对反应进行了详细的机理研究与应用拓展。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c05362）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者采用1-乙基萘3a与TMSN3为模板底物进行条件筛选（Table 1），通过对温度、铜盐、配体等反应条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：Cu(OAc)2为铜盐，L4为配体，TMSN3为叠氮化试剂，NFSI为氧化剂，MeNO2为溶剂，底物在30 ℃下反应24 h，最终能以93%的收率得到目标产物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 2）。首先作者假设Cu(Ⅰ)可以介导NFSI产生双磺酰胺自由基；然后双磺酰胺自由基可与底物作用，实现氢原子转移过程，产生苄基自由基；最后苄基自由基与Cu(Ⅱ)-N3作用产生最终产物。作者进行了两个验证实验：1）当反应体系中缺少底物时，作者通过对反应体系的分析，发现了Cu(Ⅱ)-N3二聚体，并通过X-ray晶体分析进行了验证；2）当反应体系中加入三苯自由基时，最终可以产生三苯甲基叠氮化合物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
虽然对反应机理有了初步的推测，但是对于自由基与Cu(Ⅱ)-N3作用过程仍旧缺少系统的研究，之前Kochi课题组对于这个过程提出了几个假设（Figure 3）：1）在路径一中，苄基自由基可以被Cu(Ⅱ)捕获，产生三价铜中间体，最后经还原消除得到最终产物；2）在路径二中，苄基自由基对Cu(Ⅱ)-N3中的叠氮基团进行自由基进攻，直接生成最终产物；3）在路径三中，Cu(Ⅱ)将苄基自由基进行单电子氧化，生成苄基阳离子，其经N3基团亲核进攻得到最终产物。作者经过对三条路径的DFT计算，认为路径一能量是最高的，路径二及路径三反应过程能量大大降低。同时作者发现，Cu(Ⅱ)将苄基自由基进行单电子氧化是热力学有力的。经过相应机理实验，作者认为路径三（自由基极性交叉机理）是最有可能的机理。通过对底物进行位点选择性研究，作者认为位阻及电性因素对于反应的位点选择性均具有重要影响。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者对反应的底物范围进行了扩展（Table 2），许多对位取代的乙基萘均能以良好收率得到最终产物，但4位有氰基取代的底物收率较低。当分子中具有两个苄位时，只能一个位置实现叠氮化。杂环底物也能以中等收率实现叠氮化过程。反应条件同样适用于药物分子的后期官能团化，dronedarone、canagliflozin、desoxyanisoin等结构均能以良好收率得到最终叠氮化产物。当分子中具有三级C-H键及二级C-H键时，只有二级C-H键实现了C-H叠氮化过程。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者将叠氮产物进行了后续转化（Figure 5），包括将N3基转化为NH2及吡咯、三氮唑、四氮唑等杂环，实现了产物的多样性转化。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：Shannon S. Stahl课题组报道了Cu催化的苄位叠氮化反应，该反应具有良好的底物范围。通过一系列实验及计算的研究，作者对反应机理进行了较为详细的探索。
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