邓大君教授 |《世界癌症报告》2020版问世 ——调整癌症预防对策，适应癌症流行新趋势
以下文章来源于肿瘤综合治疗电子杂志 ，作者邓大君
肿瘤界官微
作者简介：
邓大君，北京大学肿瘤医院教授，新世纪百千万人才工程国家级人选。现任北京大学肿瘤医院病因学研究室主任，中国抗癌协会病因专业委员会主任委员。承担国家自然科学基金、973、863等多项课题，获7项国内/国际发明专利授权，在Genome Biology 、EBioMedicine、Nucleic Acids Research 、Clinical Cancer Research等刊物上发表多篇论文。
《世界癌症报告》2020版问世 ——调整癌症预防对策，适应癌症流行新趋势
邓大君（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 病因学研究室，北京 100142）
世界卫生组织国际癌症研究所（International Agency for Research on Cancer，IARC）主要协调世界主要癌症研究机构的科研合作，汇总全球人类癌症发病情况，总结最新的癌症病因和预防研究成果，出版统一的肿瘤分类、诊断和筛查指南。自2003年起，IARC根据最新科学研究进展、新出现的环境因素、社会经济情况变化等，平均每5年一次，邀请世界各国不同领域的肿瘤防控专家对各国肿瘤防控效果进行评价，修订和提出适合不同国家人群的、可实施执行的新版癌症防控指南或共识。报告力求证据确凿，描述简洁，通俗易懂，经同行评议后发表。
继2014年之后，最近IARC出版了《世界癌症报告》2020版[1]。世界卫生组织总干事谭德塞博士为该报告撰写了前言。IARC所长魏丽莎教授为该报告作序，并与Christopher Wild和Bernard Stewart教授共同编写了本报告。包括国家癌症中心陈万青和乔友林教授在内的共8名我国学者参与了该报告的撰写或同行评议。
本版报告以癌症预防为核心内容，首次强调了不同地区因为癌症病因构成、文化背景、社会经济发展现状不同而导致相同预防措施下效果不同，因此需要因地制宜，实施差异化的预防策略，以期有效减少癌症的危害。
众所周知，减少已知人类致癌物暴露是预防肿瘤最有效的方法。然而包括前列腺癌、脑癌、白血病在内的部分癌症的环境致癌因素尚未明确。本版报告首次对多种散发性癌症发生的分子生物学过程进行了梳理，并且根据其中可实施的部分提出了规避患癌风险建议。这是一部适合预防医学工作者、癌症研究人员、肿瘤临床工作者、媒体记者、政府癌症预防政策制定者的重要参考书。本版报告主要包括了以下内容。
1 全球癌症发病率和死亡率变化趋势
随着烈性传染病得到有效的控制和人类平均寿命的延长，癌症已成为严重危害人类健康的重大疾病之一。当前，癌症居于大部分国家30~69岁居民死因的前2位。预计全球每年新发癌症病例将从2018年的1800万人增加到2040年的2700万人，上升50%。其中，发展中国家增长的幅度高于发达国家。
结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌既往仅在北美、西欧、澳大利亚等国家和地区高发，如今其他国家的发病率也逐年上升。肺癌过去常见于发达国家，如今已经成为世界各国的主要癌种。发展中国家常见的胃癌、肝癌和宫颈癌的发病率变化趋势亦因国家而异。由于多数癌症确诊为时已晚，加之预防措施不得力，癌症正在成为中、低收入国家人民的沉重负担。五大洲癌症发病和死亡的详细数据和可视化的互动性癌症发病和死亡的区域分布和变化趋势分析可在IARC网站在线查阅[2,3]。
2 癌症主要病因和变化趋势
烟草制品、病毒和细菌感染、饮酒、紫外线、电离辐射和电磁场、膳食和营养因素、肥胖和缺乏运动、食物致癌物、空气/水/土壤/食物污染、特殊职业、药物致癌物是主要的癌症病因或危险因素。人类在癌症病因学预防上已经取得了不菲的成就。例如，既往中低收入国家的癌症以人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染导致的宫颈癌、慢性感染引起的肝癌和胃癌为主。随着宫颈癌/癌前病变的早期筛查技术和HPV疫苗的出现和普及，宫颈癌的死亡率正在不断降低。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）疫苗接种和抗丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染治疗及清除幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染治疗的普及，使得肝癌和胃癌的发生不断减少。
相反，癌症的预防却面临着新问题。伴随着工业化进程，发展中国家工业污染物排放及其所致的空气污染不断加重，使得工人和附近居民肺癌的发病风险不断增加。吸烟是既往欧美发达国家肺癌等恶性肿瘤的主要病因。随着戒烟运动的深入，发达国家的烟草消耗量在不断下降，使得肺癌的发病率持续降低。然而，亚洲、南美洲、非洲已经成为目前世界烟草制品（包括卷烟、烟丝、水烟、烟块等）消耗的主要区域，全球约80%的烟民生活在这些地区，在这些国家肺癌发病率的持续上升方面“功不可没”。估计目前全球每年死于烟草诱发的癌症人数高达240万。如不进行有效管控，到21世纪末，全球死于烟草相关疾病的人口将达10亿。而新近出现的电子烟（无烟尼古丁制品）的长期危害未明，引起了越来越多的争议。
饮酒是另外一个可干预的癌症危险因素。2016年全球约有37.6万人死于饮酒诱发的癌症，占全部癌症死亡的4.2%。在30~34岁的年轻人中，这一比例高达13.9%，在东欧、中欧国家尤其严重。
EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染会诱发伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌。目前EBV疫苗研发尚未成功，疫苗临床试验处于停滞状态。2018年全球估计有EBV感染诱发的新发肿瘤病例16万人。
手机无线通信对人体健康的安全性是大众关心的问题。目前尚无可靠的证据显示频繁使用3G手机等设备所暴露的电磁辐射剂量会增加脑肿瘤的发生风险；对频繁使用4G手机者的患癌风险目前缺乏数据；正在普及中的5G手机的电磁辐射剂量更高，应该予以关注。
膳食因素是另外一个公共卫生话题。建议少喝含糖饮料，少吃红肉和加工肉制品，用全麦制品替代精制的碳水化合物食品，用植物蛋白和脂肪替代动物蛋白和脂肪，多吃水果和蔬菜，以减少癌症和其他疾病的发生。
缺乏锻炼、伏案久坐、肥胖均是发生癌症的危险因素。这3个因素彼此关联，影响机体代谢和激素分泌，导致胰岛素抵抗和慢性炎症的发生。20%~40%癌症的发生与这3个因素有关。
经口摄入的膳食致癌物是长期深受关注的问题。黄曲霉毒素与HBV和HCV存在协同致肝癌作用。尽管马兜铃会污染谷物，但马兜铃酸主要是从中草药中摄入，会诱发肾病、肾癌、膀胱癌。烟曲霉素主要源自霉变的玉米，非洲和中国的研究揭示，这种毒素可导致包括肝癌在内的多种癌症的发生。
红肉和加工肉制品也是膳食致癌物。烧烤肉类时容易形成多环芳烃和杂环胺；肉类加工时加入的防腐剂亚硝酸盐则会进一步合成N-亚硝基化合物，长期食用会明显增加结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌的发病风险。
空气污染致癌物的主要形态是直径＜2.5 μm的悬浮颗粒（PM2.5），空气污染物含有多种致癌性化学物质，主要源自运输车辆排气、发电厂、工业生产、燃烧生物体、供暖、食物烹饪等。2017年全球约35万人因空气污染所致的肺癌死亡。
共有38种职业性暴露化学成分和12种工作场所被确认对人类有致癌性。另外还有41种职业性暴露化学成分和6种工作场所对人类很可能有致癌性[4]。以石棉、甲醛、苯、多环芳烃、重金属、柴油发动机排气、硅粉尘为主要致癌物的工作环境仍然随处可见。职业性致癌物暴露人群明确，数目有限，容易采取针对性预防措施。在过去半个世纪里，通过改造生产工艺和改善通风设施及使用个人防护装备，高收入国家职业性癌症发病率大幅度降低。然而，中低收入国家职业性癌症的发生情况和变化趋势仍然未知（部分有害产业从高收入国家转移到了中低收入国家），估计发生数量也是相当庞大。2017年估计全球有33万人死于职业性癌症。
药源性致癌物是一个两难的话题。虽然许多肿瘤治疗药物都有致癌性，但为了应对癌症的眼前威胁，医生和患者别无选择，仍然得继续使用。当前特别要关注的是激素治疗。从20世纪60年代开始使用的口服激素类避孕药是人类致癌物。如今最早使用避孕药的育龄妇女已经步入晚年，评价其健康危害程度的研究正在展开。补充雌激素多用于绝经后妇女的激素替代治疗。大量研究证明，补充雌激素会增加子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌的发生风险。
世界癌症基金会和美国癌症研究所联合提出的十大防癌建议如下：①控制体重；②经常运动；③多吃全米/全麦、蔬菜、水果、豆类；④少吃高脂/高糖/高淀粉的快餐和其他加工食品；⑤少吃红肉、加工肉、食盐；⑥少喝含糖甜饮；⑦少喝酒、不抽烟；⑧不用药物/添加剂防癌；⑨妇女尽可能给孩子哺乳；⑩癌症患者尽可能听从专家建议。
3 癌症发生的生物学过程
正常细胞变为癌细胞的过程称为恶性转化。尽管肺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、皮肤癌的环境致癌因素较明确，但仍然有不少散发性癌症的病因尚未明确，例如脑癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌。本部分从脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）损伤和修复、基因组结构变异、表观遗传变异、癌前病变等不同层面介绍了散发性癌症发生过程的生物学特征，为包括病因明确癌症在内的各种恶性肿瘤预防提供新方法。
本部分从基因组学层面介绍了遗传易感性和体细胞变异；从基因与环境相互作用的层面介绍了它们在肿瘤预防中的可能作用和不足；从DNA修复和基因组不稳定性层面介绍了遗传缺陷综合征与内外源性致癌物诱发DNA损伤的关系。先天性遗传缺陷导致了5%~10%人类癌症的发生，部分弱作用基因的结构多态性影响了环境因素的致癌过程。不论是外源性致癌物还是人体细胞代谢过程中产生的游离基，都会损伤细胞DNA，如8-羟基鸟嘌呤和马兜铃酸诱导的腺嘌呤>胸腺嘧啶颠换。如果DNA修复基因存在缺陷，则非常容易发生癌症。需要指出的是，虽然携带危险基因型的人群对某些致癌物更敏感，但并非不携带危险基因型人群对这些致癌物不敏感。目前尚无针对遗传易感性差异实施高危群体精准癌症预防的策略。
本部分内容还强调了炎症可能在癌症发生中发挥关键作用。炎症与癌症的关系是一个古老的话题。研究表明，包括饮酒、吸烟、微生物感染、肥胖、环境污染物、辐射、摄入高能量食物等，许多体内/体外因素均可能激活NFkB、信号传导及转录激活因子、丝裂原活化蛋白激酶信号通路，诱导慢性炎症、代谢改变、表观遗传变化，促进癌症发生。
细胞的表观遗传学变化影响癌症发生过程，不仅可作为癌症筛查、诊断、治疗和预后的标志分子，而且还是癌症预防和治疗的靶分子。多种DNA甲基化和组蛋白去乙酰化阻断药物，已经以单药和组合用药的方式用于临床癌症治疗。通过抑制表观遗传修饰的形成和逆转表观遗传变异来治疗癌前病变以预防癌症的手段值得探索。
逃避宿主免疫监视是癌症发生的必要条件。先天性固有免疫和后天获得性/适应性免疫通过炎症反应发挥作用，它们是把双刃剑：一方面特异性抑制癌变细胞生长，另一方面非特异性地促进细胞癌变。强化其免疫监视功能，抑制其诱导的慢性炎性反应是研究热点。肿瘤细胞能够封闭宿主的免疫监视和杀伤反应。解除肿瘤细胞对机体免疫监控点的封闭作用，是当今癌症免疫治疗的基本原理。这种方法是否有预防癌症的价值值得探索。
微生物组学变化与肿瘤的关系是近几年的研究新热点，主要集中于结肠菌群改变上。目前所获得的结果都是相关性线索，不能确定因果关系，无法回答患者肠道菌群的改变到底是患癌的结果还是癌症发生的原因。有研究结果提示，肠道菌群的改变会影响癌症治疗的效果，特别是免疫治疗的疗效。
该报告还提出，致癌物发挥作用的10种分子生物学作用特征可用于致癌性的鉴定。包括：①本身或其代谢产物是否缺乏配对电子（亲电子）？②是否有遗传毒性？③是否干扰DNA修复或降低基因组稳定性？④是否诱导表观遗传变异？⑤是否诱发氧化应激？⑥是否诱发慢性炎症？⑦是否存在免疫抑制作用？⑧是否干扰受体的生物学效应？⑨是否诱导细胞永生化？⑩是否改变细胞增殖、死亡和养分供应？
4 癌症预防效果的不均一性
这是世界癌症报告首次专门描述癌症预防效果的不均一性问题。文化教育和社会经济条件差异均会导致这种不均一性。只有了解不同国家和地区癌症预防效果不均一性形成的主要原因，才能因地制宜地提出改善癌症预防效果的对策。
就全球不同国家而言，社会经济发展水平高的国家癌症总体发病率也高，但是因癌死亡率与社会经济发展水平之间未见此种相关性。同一个国家内部比较发现，社会经济发展水平较低的地区或民族，其大部分器官癌症的发病率和因癌死亡率都较高。就居民个体而言，高收入人群，所享受的医疗卫生服务好，癌症的发现和诊断早，能够得到更好的治疗。
已知减少职业性致癌物暴露、控制烟草生产销售、普及疫苗接种和癌症早筛是降低癌症发病率和因癌死亡率的有效手段。这些癌症预防政策的实施深受社会经济发展水平的影响。当前大部分经费投入到了研发先进的技术设备和精准医学上，用于癌症预防方面的财政投入过少，进一步加剧了癌症预防的不均一性。以下以具体实例说明社会经济发展水平的不同是如何导致防癌效果的差别及其对策。
社会经济发展因素制约非洲宫颈癌预防。众所周知宫颈癌的危害已经可以通过HPV疫苗接种和早期筛查得到有效预防。然而在撒哈拉沙漠周边的非洲国家，HPV疫苗接种、宫颈癌早期筛查和治疗活动罕见。宫颈癌是这些低收入国家妇女因癌死亡的首因。这些国家妇女宫颈癌的发病率超过高收入国家的2倍，因癌死亡率超过后者的3倍。例如，赞比亚妇女的宫颈癌年龄标化死亡率为38.6/10万，而澳大利亚为1.4/10万。在所有国家，贫困都意味着较高的宫颈癌发病率和因癌死亡率。
社会经济发展的动态变化扩大了中国城市和乡村居民癌症流行差异。当下中国的癌症流行情况就像全球的缩影。城市居民的癌症总发病率高于乡村居民，乡村居民的因癌死亡率却高于城市居民。城市居民的结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌发病率高于乡村居民；乡村居民的食管癌、胃癌、肝癌和宫颈癌的发病率高于城市居民。伴随着快速的经济发展和城镇化进程，以及人口老龄化，城乡居民之间生活方式和膳食结构的差异还在不断加深，这可能是城乡居民癌症流行差别扩大的部分原因。这显然需要为中国城乡居民制定不同的癌症预防和控制策略。
社会经济因素影响印度的癌症预防效果。印度不同地域癌症的发病率差异很大，东北部居民癌症发病率是西南部居民的数倍。印度当前有16 400万无烟烟草产品消费者、6900万烟民、4200万同时吸烟和咀嚼槟榔者。90%以上的口腔癌患者为中低收入居民，这些人缺乏消费烟草、吸烟、咀嚼槟榔有害健康的知识。经济发展和城市化同样带来了乳腺癌和结直肠癌发病率的上升。对印度居民癌症预防而言，普及健康知识、改变生活习惯、发展经济都很重要，需要多管齐下。
欧洲各国在追求最佳的癌症筛查策略时面临不同问题。在确定包括筛查对象年龄段、筛查时间间隔、筛查程序等指标在内的最佳癌症筛查策略时，欧洲各国之间存在明显的差别。例如，这些国家直接可享受乳腺癌筛查的人口的覆盖率相差2倍，实际参与筛查的人口百分比甚至相差超过5倍。宫颈癌筛查也存在类似情况。研究表明，只有保持较高的癌症筛查参与率才能有效减少这种不均一性。参加癌症筛查能够有效减少癌症危害，这方面的知识普及宣传政策仍然有待加强和细化。
美国不同族群癌症预防和健康服务不均。尽管美国不同族群因癌死亡率都在下降，但许多癌症的死亡率在不同族群之间存在明显差别。健康状态、健康服务、健康产出上的不均一性形成与很多因素有关。这些因素包括种族、性别、受教育程度、经济收入、健康保险、健康知识、健康服务可获得性、居住在农村或偏远之地、族群隔离等。对少数族裔和低收入阶层人群有意和无意的偏见，也会带来防癌/医疗行为和产出质量的下降和不均。只有地方和国家采取综合的政策，才可能克服这些障碍，减少癌症预防和筛查上的不均。
5 常见恶性肿瘤病因研究进展和预防策略
癌症不是单一的疾病，而是一大类疾病的统称。不同癌症的病因、发病过程、筛查诊断方法均不同，预防方法也不同。例如前列腺癌没有明确的环境致癌因素，目前只能把预防重心放在癌前病变的筛查上。很多种类的癌症目前并没有公认的人群筛查方案。该部分报告以20种常见癌症为对象，分别介绍了肺、头颈、食管、胃、结直肠、肝、胰腺、皮肤、乳腺、宫颈、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、脑、甲状腺的癌症和淋巴瘤、白血病的病因和基因组学研究进展及预防对策。下面对前10种主要癌种进行简要介绍。
6 肿瘤预防策略的科学基础和效果
在报告的最后部分，对行为干预、疫苗接种、预防性治疗、中高危遗传易感者工作生活安排、癌症筛查、循环DNA和其他生物学标志物在肿瘤早期诊断中的应用潜能和挑战、政府在控制人群致癌物暴露中的作为，以及以控制吸烟、饮酒、肥胖和克服运动缺乏为主的癌症组合预防策略进行了总结。
无疑，过去的5年中，在戒烟和疫苗接种防癌方面取得了很大的成绩。但是在增加体育运动，建立健康的膳食习惯，避免伏案久坐，预防肥胖方面还需要做出更大的努力。这些措施的群体防癌效果已经得到公认，目前需要通过政策措施来塑造一种激励氛围，使这些措施不仅能够深入人心，还能够使人们持之以恒。
在乳腺癌干预上，数十项临床试验结果表明，在服用抗雌激素药物（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等）预防乳腺癌复发的妇女中，对侧乳腺发生癌症的概率减少了30%~70%。服用低剂量的阿司匹林有效降低了50~65岁妇女乳腺癌的发病率和死亡率。
对于遗传性肿瘤家庭和个体的遗传鉴定是癌症预防的重要方法。改变生活方式，加强癌症筛查，进行化学预防，接受预防性手术，都是降低遗传易感个体患癌风险的方法。如何使得中低收入国家居民也能够享受到这种科学进步带来的好处是未来需要解决的问题。
尽管早期发现的确能够降低因癌死亡率，但也必须保证癌症筛查带来的益处多于坏处。对肿瘤发生过程认识的不断加深，将有助于准确扩大筛查人群的覆盖面，同时避免非致命性的惰性肿瘤的过度诊断。癌蛋白、细胞损伤、表观遗传等标志性分子的出现可能为癌症筛查提供新途径。几十年来，高收入国家在宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌的筛查上取得了成功。研究表明，建立正确的个体患癌风险评估/分流/分层模型或流程，对提高宫颈癌和乳腺癌筛查的投入-产出比至关重要。
最后，报告描述了政府和立法机构作为削减烟草生产，控制致癌物排放方面的关键性角色，在降低人群环境致癌物暴露水平上必须有所行动。各地国际和国家研究机构还需要为进一步确定我们生存环境中的致癌因素而继续努力，为预防癌症而继续研究！
参考文献
[1]. WILD C P, WEIDERPASS E, STEWART B W. World Cancer Resport: Cancer research for cancer prevention[M]. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2020.
[2]. International Agency for Research on Cancer. CI5: Cancer Incidence in Five Continents[OL]. [2020-06-30]. http://ci5.iarc.fr.
[3]. International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory[OL]. [2020-06-30]. https://gco.iarc.fr
[4]. International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans[OL]. [2020-06-32]. https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Iarc-Monographs-On-The-Identification-Of-Carcinogenic-Hazards-To-Humans
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